4月6日，開拓藥業(yè)公布了普克魯胺治療輕、中癥非住院新冠患者III期全球多中心臨床試驗(yàn)（NCT04870606）關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果，結(jié)果顯示普克魯胺可有效降低輕、中癥患者住院率及死亡率，有望成為第一個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥。
消息一出，開拓藥業(yè)港股當(dāng)天一度漲超200%。那普克魯胺究竟是何方神圣？
抗癌藥逆襲成為新冠口服藥，
普克魯胺究竟是何方神圣？
普克魯胺（Proxalutamide）是一種新型雄激素受體（AR）拮抗劑，是抗前列腺癌藥恩扎魯胺優(yōu)化衍生的新型化合物，目前治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）（NCT04103853）的一期臨床試驗(yàn)已完成，治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的二期臨床試驗(yàn)（NCT03899467）、普克魯胺聯(lián)合雄激素阻斷療法（ADT）新輔助治療高危前列腺癌的二期臨床試驗(yàn)（NCT05076851）正在招募中。
癌癥治療領(lǐng)域中，AR是一個(gè)較為成熟的靶點(diǎn)，那抗癌藥又是如何和新冠肺炎扯上關(guān)系的呢？2020年3月5日，德國(guó)哥廷根大學(xué)Stefan Phlmann、Markus Hoffmann等研究人員發(fā)現(xiàn)在新冠病毒（SARS-CoV-2）入侵人體時(shí)，病毒的刺突蛋白與人體細(xì)胞膜表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體蛋白結(jié)合（ACE2），而人體細(xì)胞中跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2）負(fù)責(zé)啟動(dòng)刺突蛋白，啟動(dòng)病毒外膜與細(xì)胞膜的融合，為病毒進(jìn)入細(xì)胞提供便利。
過往前列腺癌相關(guān)的研究表明，雄激素與AR結(jié)合后，可以促進(jìn)前列腺細(xì)胞中TMPRSS2以及ACE2的表達(dá)。2020年6月，美國(guó)毛發(fā)專家Andy Goren 發(fā)現(xiàn)雄激素性脫發(fā)與新冠發(fā)病機(jī)理具有關(guān)聯(lián)性。加之新冠患者男性居多且發(fā)病較重這一臨床現(xiàn)象，開拓藥業(yè)另辟蹊徑，將抗前列腺癌藥普克魯胺用于新冠輕癥患者的治療。
有望成為首 個(gè)國(guó)產(chǎn)新冠口服藥，
普克魯胺有何優(yōu)勢(shì)？
此次公布的三期臨床試驗(yàn)為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的安慰劑對(duì)照多中心注冊(cè)性試驗(yàn)，入組的患者為18歲以上未經(jīng)住院治療的患者，5天內(nèi)出現(xiàn)輕度或中度的COVID-19相關(guān)癥狀，給藥前至少三天經(jīng)PCR等實(shí)驗(yàn)室手段確診為新冠病毒感染患者，不區(qū)分性別。排除標(biāo)準(zhǔn)為血氧飽和度（SpO2）≤ 93%或氧合指數(shù)< 300，呼吸頻率≥30次每分鐘，心率≥125，腎小球?yàn)V過率< 30 ml/min等，其他的排除指標(biāo)包括嚴(yán)重心臟病、過敏、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、疑似其他種類微生物感染（例如HIV）、7天內(nèi)需要進(jìn)行手術(shù)或者其他嚴(yán)重疾病的患者?？梢钥吹?，這項(xiàng)研究入組的標(biāo)準(zhǔn)是非常嚴(yán)格的。
該試驗(yàn)的研究終點(diǎn)包括截至第28天未發(fā)生住院≥24小時(shí)或因SpO2≤93%而吸氧≥24小時(shí)或死亡的受試者百分比；28天內(nèi)受試者住院或因SpO2≤93%導(dǎo)致吸氧≥24小時(shí)或死亡的發(fā)生率；基線至第28天病毒載量變化以及安全性評(píng)估等。
該項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示普克魯胺可有效降低住院/死亡率，服藥大于7天的受試者相應(yīng)保護(hù)率為100%。在中高年齡組伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素（例如肥胖、糖尿病、高血壓等）的受試者中，能顯著降低住院以及死亡率。普克魯胺可顯著持續(xù)降低新冠病毒載量，較安慰劑對(duì)照組可更好地改善新冠肺炎的部分相關(guān)癥狀如發(fā)熱、氣短、咳嗽。
安全性方面普克魯胺治療輕中癥新冠受試者的整體耐受性良好，安全可控。整個(gè)試驗(yàn)過程中，不良事件發(fā)生率分別為對(duì)照組7.9% vs普克魯胺組9.6%，其中大部分為輕度，最常見的不良事件為眩暈（對(duì)照組及普克魯胺組均為1.1%），其余任何一種不良事件發(fā)生率均﹤1%。研究中未發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件。
全球首 個(gè)獲批的新冠治療口服藥是由默沙東與Ridgeback Biotherapeutics 開發(fā)的 Molnupiravir，是一種核苷類似物，針對(duì)的靶點(diǎn)是RNA聚合酶。入組患者也是輕中度新冠患者，其中期結(jié)果顯示Molnupiravir在出現(xiàn)癥狀后的5天后服用，能將輕度和中度成年患者住院或死亡概率降低50%。
已進(jìn)入國(guó)內(nèi)醫(yī)保的Paxlovid是一種PF-07321332和利托那韋復(fù)方制劑。PF-07321332的靶點(diǎn)為SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶，而利托那韋是常見的HIV藥物，在體內(nèi)可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制PF-07321332的代謝或分解，延長(zhǎng)前者的半衰期以提高療效。有效性方面，根據(jù)輝瑞2021年底公布的數(shù)據(jù)，與安慰劑相比，Paxlovid在出現(xiàn)癥狀后的三天內(nèi)服用，能將輕度和中度成年患者住院或死亡概率降低89%。
與已獲批的兩款新冠治療口服藥相比，普克魯胺表現(xiàn)得可圈可點(diǎn)。
但2021年底，開拓藥業(yè)曾披露了該臨床試驗(yàn)的中期分析結(jié)果，顯示“該項(xiàng)臨床試驗(yàn)因?yàn)槭录?shù)較少?zèng)]有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性”，自此開拓藥業(yè)的股價(jià)也直接打了三折，而4月6號(hào)終期結(jié)果公布后上演驚天大逆轉(zhuǎn)，強(qiáng)心劑效果異常顯著。開拓藥業(yè)另有一項(xiàng)關(guān)于普克魯胺治療新冠的全球多中心三期臨床試驗(yàn)（NCT04869228）正在進(jìn)行，適應(yīng)癥也為輕中癥非住院新冠患者。
在默沙東和輝瑞新冠特 效藥業(yè)已上市的背景下，國(guó)產(chǎn)新藥普克魯胺是否能逆勢(shì)而上，在新冠治療領(lǐng)域取得一席之地，讓我們拭目以待。
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