4月15日，百奧泰宣布BAT8009獲批臨床，BAT8009是一款靶向B7-H3的ADC藥物。3月9日，百奧泰發(fā)布公告，旗下另一款ADC藥物——BAT8006獲批臨床，BAT8006是一款靶向FRα的ADC藥物。

       FRα和B7-H3 ADC藥物的再啟航，標志著百奧泰再戰(zhàn)ADC賽道。當然，B7-H3和FRα作為新興靶點亦意味著可參考的資料相對有限，風險與收益并存。

       01

       B7-H3靶點簡介

       T細胞的活化依賴兩個信號，包括第一信號和第二信號。第一信號是指抗原呈遞細胞（APC）上的抗原肽-MHC分子復合物與T細胞受體TCR特異性識別，即T細胞對抗原的識別；第二信號是指T細胞與抗原呈遞細胞表面存在的許多配對協(xié)同刺激分子間相互作用產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號，即共刺激分子（Costimulation）。

       一般認為，B7與細胞（主要是T細胞）的受體結(jié)合，作為第二信號，發(fā)揮作用。如抗原呈遞細胞（APC）表面的B7-1或B7-2與T細胞表面的CD28結(jié)合，促進T細胞增殖、分泌、上調(diào)抗凋亡基因；而與CTLA-4結(jié)合，則抑制T細胞的進一步活化，有利于腫瘤細胞的逃逸。盡管B7-1可以與CD28和CTLA-4結(jié)合，但與CTLA-4的結(jié)合親和力是CD28的20倍以上。

       圖：T細胞活化通路

       數(shù)據(jù)來源：Cancer Discovery

       B7家族成員廣泛表達于非淋巴組織，不同的B7分子在調(diào)節(jié)免疫細胞反應(yīng)時產(chǎn)生正負不同的共刺激信號。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10余種B7蛋白分子，其中研究較多的包括B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-H1(PD-L1)、B7-H2（ICOSL）等。正是因為部分B7蛋白的作用，使T細胞功能受到抑制，導致腫瘤的免疫逃逸。因此，通過阻斷B7與其配體的結(jié)合，有望提升腫瘤治療的療效。如近年來大紅大紫的PD-(L)1抑制劑與CTLA-4抑制劑在臨床中已得到確切驗證，在多種腫瘤中展現(xiàn)出良好的治療作用。

       表：常見的B7家族成員

       B7-H3又名CD276，是B7家族重要的免疫檢查點分子。B7-H3主要表達于纖維細胞、內(nèi)皮細胞、成骨細胞等非免疫細胞表面，以及激活的APC、NK細胞表面，研究表明，B7-H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤表面過表達，與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、復發(fā)和預后不良密切相關(guān)。人類B7-H3的受體尚未被發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，一個在髓樣細胞受體家族中表達的觸發(fā)受體TLT-2被認為是小鼠B7-H3的潛在受體。

       圖：B7家族示意圖

       目前，B7-H3的確切機制仍不清楚，但被認為參與了共刺激和共抑制途徑。一方面，早期研究認為B7-H3是共刺激受體，促進CD4+和CD8+T細胞的增殖，刺激干擾素γ（IFN-γ）的生成；另一方面，近年來越來越多的研究表明B7-H3為共抑制受體，通過對T細胞的抑制作用，在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮作用。目前，針對B7-H3靶點的藥物開發(fā)主要為B7-H3抑制劑，通過對B7-H3的特異性阻斷實現(xiàn)抗腫瘤作用。

       圖：B7-H3介導的信號通路

       數(shù)據(jù)來源：《Int J Biol Sci》

       02

       靶向B7-H3藥物在研現(xiàn)狀

       盡管B7-H3分子機制尚不明確，但作為一種潛在的免疫檢查點分子，其腫瘤免疫治療前景備受關(guān)注。目前，針對B7-H3靶點的開發(fā)涉及單抗、雙抗、ADC、CAR-T等藥物。

       （1）單抗

       MGA271（enoblituzumab）是MacroGenics公司研發(fā)的一款人源化B7-H3單抗，目前處于臨床Ⅱ期。MGA271基于MacroGenics的Fc優(yōu)化平臺研發(fā)，其抗原結(jié)合片段對B7-H3具有高親和力，通過ADCC發(fā)揮抗腫瘤作用。Fc優(yōu)化技術(shù)能增強與激活性CD16A FcγR的親和力，并能降低與抑制性FcγR CD32B親和力，強化諸如ADCC等效應(yīng)功能。

       在一項Ⅰ期研究(NCT01391143)中，enoblituzumab可耐受劑量高達15mg/kg，被證實具有良好的安全性，沒有導致研究中止的藥物相關(guān)不良反應(yīng)(TRAE)。

       enoblituzumab與PD-1抑制劑聯(lián)用前景良好。在2018 SITC上，MacroGenics公布了Enoblituzumab聯(lián)合帕博利珠單抗的臨床數(shù)據(jù)。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明（NCT02475213)，與單獨使用抗PD-1阻斷的方法相比，enoblituzumab和帕博利珠單抗聯(lián)用組總緩解率幾乎翻倍。針對頭頸部鱗癌（SCCHN），聯(lián)用組實現(xiàn)33.3%的客觀緩解率，針對非小細胞肺癌，聯(lián)用組實現(xiàn)35.7%的客觀緩解率。安全性方面，27.1%的患者(N = 133)經(jīng)歷了3級或以上的AE，6.8%的患者因AE退出，1名患者因肺炎不良事件死亡。總的來說，聯(lián)合療法與PD-1抑制劑單藥療法的TRAE相當。

       圖：enoblituzumab與PD-1抑制劑聯(lián)用總緩解率翻倍

       數(shù)據(jù)來源：MacroGenics

       除了與PD-1單抗聯(lián)用外，MGA271與伊匹木單抗（CTLA-4）、以及PD-1和LAG-3雙特異性抗體（tebotelimab）聯(lián)合療法(NCT04634825)的臨床試驗正在進行中。

       2019年7月，天境生物與MacroGenics簽署協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化enoblituzumab，天境生物將在大中華區(qū)主導enoblituzumab的臨床開發(fā)及銷售，并參與MacroGenics主導的全球臨床研發(fā)。MacroGenics將獲得1500萬美元的首付款，同時將有可能獲得不高于1.35億美元的潛在開發(fā)和注冊里程碑付款。

       圖：Enoblituzumab示意圖

       數(shù)據(jù)來源：MacroGenics

       （2）ADC藥物

       DS-7300是第一三共研發(fā)的一款靶向B7-H3的ADC藥物，目前處于臨床Ⅰ期。DS-7300同樣基于第一三共專利的ADC平臺——DXd-ADC研發(fā)。DS-7300包括三個部分，一是靶向B7-H3的IgG1單抗，二是四肽可裂解Linker，三是DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑DXd，DAR=4。

       在2021 ESMO上，第一三共公布了DS-7300的Ⅰ期早期數(shù)據(jù)，在70例晚期腫瘤患者中，客觀緩解率達21.42%，包括10例部分緩解的患者和5例待確認部分緩解患者，另外32例患者報告了疾病穩(wěn)定（SD=45.71%）。安全性方面，未觀察到劑量限制性**，31.4%患者出現(xiàn)3級及以上TRAE，最常見的為貧血和淋巴細胞計數(shù)下降。

       圖：DS-7300示意圖

       數(shù)據(jù)來源：第一三共

       MGC018是MacroGenics在研的一款靶向B7-H3 ADC藥物，由抗B7-H3人源化IgG1單抗經(jīng)可裂解的Linker偶聯(lián)Duocarmycin（DUBA）形成，平均DAR為2.7。DUBA是一種DNA烷化劑，靶向DNA小溝，可引起DNA雙鏈斷裂。

       在2021 ESMO上，MacroGenics公布了MGC018治療晚期實體瘤的Ⅰ期臨床試驗（cohort expansion，NCT03729596），試驗納入86名患者，包括40名前列腺癌、21名非小細胞肺癌、16名三陰乳腺癌和9名黑色素瘤患者。試驗共37名患者退出，包括25名疾病進展（PD），6名患者因AE退出，1名因為醫(yī)生意見退出，1名患者因死亡退出。安全性方面，43名患者出現(xiàn)3級及以上TRAE（50%），常見的嚴重TRAE包括中性粒細胞減少（22.1%）和血小板減少（7%）。療效方面，在32名可評估患者中，客觀緩解率達25%（8/32），均為部分緩解，包括4名前列腺癌患者和4名非小細胞肺癌患者。總的來說，MGC018在前列腺癌和非小細胞肺癌中具有良好的治療前景，但安全性值得進一步探索，目前，MacroGenics正在進一步優(yōu)化MGC018的起始劑量。

       圖：MGC017示意圖

       數(shù)據(jù)來源：MacroGenics

       聚焦國內(nèi)，百奧泰的BAT8009是一款B7-H3 ADC藥物，于2020年4月15日獲批臨床，該藥物是由重組人源化抗B7-H3抗體與DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑通過可裂解連接子偶聯(lián)而成，具有旁觀者效應(yīng)。

       （3）雙抗藥物

       Orlotamab（MGD009）是由MacroGenics研發(fā)的一款人源化、雙特異性的DART分子，可同時識別CD3和B7-H3，通過T細胞的重定位殺死B7-H3表達的腫瘤細胞。DART技術(shù)為MacroGenics公司的專利技術(shù)，是一種由兩條多肽鏈結(jié)合形成的異源二聚體抗體，首先使用Linker分別將一個抗體可變區(qū)的VL、VH和另一個抗體可變區(qū)的VL、VH序列連接形成scFv，之后共表達兩個scFv片段，利用抗體VH和VL結(jié)構(gòu)域鏈間相互作用形成雙特異片段。與BiTE平臺相比，DART平臺擁有更好的結(jié)構(gòu)和生物學特性，包括更好的穩(wěn)定性和T細胞對惡性細胞的細胞**作用的更佳重定向。

       2018年，Orlotamab因肝 臟不良事件被FDA部分暫停（Partial clinical hold），后于2019年1月宣布移除暫停。近年來，公司未披露Orlotamab的臨床進展，值得一提的是，在公司的研發(fā)管線中已無Orlotamab的身影，可能與肝**不良事件有關(guān)。

       圖：DART雙抗分子示意圖

       數(shù)據(jù)來源：MacroGenics

       （4）CAR-T細胞療法

       TAA06注射液是博生吉醫(yī)藥科技有限公司研發(fā)的一款靶向B7-H3 CAR-T細胞療法。2022年3月21日，博生吉醫(yī)藥科技有限公司宣布TAA06注射液獲FDA授予的孤兒藥資格認定，用于治療神經(jīng)母細胞瘤。此外，斯坦福大學、哈佛大學的科學家在小鼠模型中進行了B7-H3 CAR-T細胞的治療，觀察到B7-H3 CAR-T可明顯抑制小鼠腫瘤的生長，延長了小鼠的生存期。

       03

       小結(jié)

       盡管B7-H3分子機制尚不明確，但作為一種潛在的免疫檢查點分子，其腫瘤免疫治療前景備受關(guān)注。MacroGenics公司深耕于B7-H3靶點，在研藥物涉及單抗、雙抗和ADC，雙抗產(chǎn)品因肝**問題，臨床試驗曾遭到FDA暫停，目前在公司研發(fā)管線中難覓蹤跡。單抗產(chǎn)品enoblituzumab與PD-1抑制劑聯(lián)用前景良好，在頭頸部鱗癌和非小細胞肺癌中客觀緩解率實現(xiàn)翻倍。全球ADC領(lǐng)軍企業(yè)第一三共亦十分青睞這一靶點，DS-7300沿用了Trop2 ADC產(chǎn)品DS-1062的設(shè)計。聚焦國內(nèi)，天境生物License in enoblituzumab；百奧泰再戰(zhàn)B7-H3 ADC；博生吉靶向B7-H3的CAR-T細胞療法獲FDA孤兒藥資格認定。總的來說，B7-H3靶點整體呈現(xiàn)百花齊放的局面，誰將脫穎而出，讓我們拭目以待。