5月13日，禮來宣布，美國(guó)FDA批準(zhǔn)該公司葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑Mounjaro（tirzepatide）上市，每周注射一次，輔助飲食和運(yùn)動(dòng)，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。禮來表示Mounjaro代表著近10年來，首 個(gè)新型糖尿病藥物類型。
Tirzepatide是由禮來開發(fā)的一種新型每周一次的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受體和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體雙重激動(dòng)劑。GIP和GLP-1均為腸道分泌的激素，能夠促進(jìn)胰島素分泌。
Tirzepatide將2種促胰島素的作用整合至一個(gè)單分子中，代表了治療2型糖尿病的一類新型藥物。此外，tirzepatide也正被開發(fā)用于體重管理、用于治療射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）、作為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一種潛在治療方法。
Tirzepatide的潛在作用機(jī)制（圖片來源：禮來官網(wǎng)）
Mounjaro有6個(gè)劑量（2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg），將采用禮來完善的自動(dòng)注射器筆，帶有預(yù)先連接的隱藏針頭，患者觸摸不到也看不到。
不同劑量的Mounjaro在5項(xiàng)臨床試驗(yàn)中作為單藥或與其他糖尿病藥物聯(lián)用接受評(píng)估。接受最高推薦劑量Mounjaro（15mg）單藥治療的患者，與安慰劑相比，糖化血紅蛋白（HbA1c，一種衡量血糖控制的指數(shù)）平均降低1.6%。與長(zhǎng)效胰島素聯(lián)用，Mounjaro與安慰劑相比，將HbA1c水平降低1.5%。在與其它糖尿病療法比較的臨床試驗(yàn)中，Mounjaro也將HbA1c水平降低更多。
全球糖尿病情況概覽
當(dāng)前，全球糖尿病患者人數(shù)和患病率達(dá)到新高。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）發(fā)布的第10版全球糖尿病地圖，全球目前有5.37億成年人（20～79歲）患有糖尿病，約占總?cè)丝诘氖种?。預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字將增至6.43億，到2045年將增至7.84億。2021年因糖尿病造成的死亡人數(shù)高達(dá)670萬人，約每5秒就有1人死亡。在全球糖尿病患者中，90%為2型糖尿病（T2DM）。其中很大比例的T2DM患者合并肥胖，減重的需求廣泛存在。2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，由于身體生產(chǎn)或使用胰島素方面出現(xiàn)異常，導(dǎo)致血糖水平升高。雖然目前有多種治療糖尿病的藥物，很多患者仍然未能達(dá)到推薦的血糖目標(biāo)水平。
除了胰島素，還有這些藥物用于糖尿病的治療
自1922年人類使用動(dòng)物胰島素治療糖尿病以來，至今已有九大類主要的糖尿病治療藥物：磺脲類、雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、胰島素類、噻唑烷二酮類（TZDs）、格列奈類、GLP-1受體激動(dòng)劑類、DPP-IV抑制劑類、SGLT-2抑制劑類。在這些藥物中，胰島素由于會(huì)導(dǎo)致患者體重增加，并且有低血糖風(fēng)險(xiǎn)，市場(chǎng)規(guī)模一直在下降。傳統(tǒng)的口服藥中，二甲雙胍作為一款糖尿病初期入門級(jí)的產(chǎn)品，一般需要與其它糖尿病治療藥物聯(lián)用；磺酰脲類藥物、格列奈類都有低血糖和增重的不良反應(yīng)；α-糖苷酶抑制劑降低糖化血紅蛋白的幅度較??；TZDS有增重的副作用；SGLT2抑制劑容易導(dǎo)致泌尿感染等。
創(chuàng)新型糖尿病藥物——GIP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑
GIP是由42個(gè)氨基酸組成的多肽，在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激時(shí)由腸道中的K細(xì)胞分泌。GIP于1973年被發(fā)現(xiàn)，由于其對(duì)胃酸分泌的影響，最初被稱為胃抑制肽。它被發(fā)現(xiàn)后不久，就被證實(shí)具有以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌的作用，因此其作為腸促胰島素的作用一直是其活性特征研究的焦點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)GIP和GLP-1有相互協(xié)同的作用，因此，GIP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑成為各大藥廠研發(fā)重點(diǎn)。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前糖尿病治療領(lǐng)域的GIP/GLP-1雙重受體激動(dòng)劑共計(jì)19個(gè)。其中，進(jìn)展最快的是禮來開發(fā)的Tirzepatide；另有Indiana大學(xué)原研開發(fā)的NNC-0090-2746處于Ⅱ期臨床研究階段、禮來的LY-3493269、武田的SCO-094等4個(gè)藥物處于Ⅰ期臨床研究階段。還有多個(gè)藥物處于臨床前階段。
Tirzepatide控糖減重效果俱佳
由于2型糖尿病患者中大部分伴有肥胖癥狀，因此Tirzepatide在設(shè)計(jì)之初也考慮到它的體重控制效果。在為期40周的3期臨床試驗(yàn)SURPASS-2中，數(shù)據(jù)顯示，與諾和諾德1毫克注射用semaglutide（索馬魯肽）相比，三種劑量的tirzepatide均能使成人2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和體重從基線水平顯著降低。
最高劑量的tirzepatide（15毫克）使HbA1c減少了2.46%，體重減少了12.4千克（27.3磅，13.1%）。最低劑量的tirzepatide（5毫克）使HbA1c減少了2.09%，體重減少了7.8 kg（17.2磅，8.5%），而與之相比的索馬魯肽分別減少了1.86%和6.2 kg（13.7磅，6.7%）。
此外，51%的使用15毫克tirzepatide的患者HbA1c減少至5.7%——這是在沒有糖尿病的人群中顯示的水平——相比之下，使用索馬魯肽的患者HbA1c減少5.7%的比例低于20%。Tirzepatide的總體安全性與先前報(bào)道的臨床試驗(yàn)和公認(rèn)的GLP-1受體激動(dòng)劑類相似。在所有治療組中，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道相關(guān)的。
人口老齡化到來，糖尿病治療受到高度重視
2019年，國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于實(shí)施健康中國(guó)行動(dòng)的意見》，依據(jù)意見成立了健康中國(guó)行動(dòng)推進(jìn)委員會(huì)，發(fā)布了《健康中國(guó)行動(dòng)（2019-2030年）》，糖尿病防治行動(dòng)列為15項(xiàng)重大行動(dòng)之一。
《健康中國(guó)行動(dòng)（2019-2030）》提出了行動(dòng)目標(biāo)：到2022年和2030年，18歲以上居民糖尿病知曉率分別達(dá)到50%及以上和60%及以上；糖尿病患者規(guī)范管理率分別達(dá)到60%及以上和70%及以上；糖尿病治療率、糖尿病控制率、糖尿病并發(fā)癥篩查率持續(xù)提高。糖尿病管理越來越得到中國(guó)政府的重視。
而糖尿病藥物也正迎來它的黃金發(fā)展期。禮來表示正在考慮像諾和諾德一樣，將tirzepatide品牌劃分為糖尿病和肥胖癥分別營(yíng)銷。該藥物被FiercePharma評(píng)為2022最受期待上市新藥的第二名，2026年預(yù)期銷售額為49億美元。
參考資料：
1.FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. Retrieved May 13, 2022, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-dual-targeted-treatment-type-2-diabetes?utm_medium=email&utm_source=govdelivery.
2.Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes：The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial.
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