P53基因是一種重要的腫瘤抑制基因，位于人類17號(hào)染色體的短臂上，由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，編碼分子量為53kD的蛋白。自從該基因在1979年被首次報(bào)道以來(lái)，有關(guān)研究論文可查到20000余篇。人們最初認(rèn)為p53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來(lái)。
正常生理狀態(tài)下，p53被一系列調(diào)節(jié)因子維持在低水平。比如MDM2是p53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子，可以介導(dǎo)p53的降解，導(dǎo)致蛋白表達(dá)水平很低；細(xì)胞受到外界刺激后，如DNA損傷，原癌基因刺激等，P53蛋白表達(dá)水平升高，穩(wěn)定性增強(qiáng)。P53蛋白的抗腫瘤作用主要是阻滯細(xì)胞周期的G1/G0期，使細(xì)胞不能進(jìn)入S期，從而抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)；同時(shí)，P53蛋白可以進(jìn)入細(xì)胞核，與特異DNA結(jié)合并促進(jìn)基因的表達(dá)，對(duì)細(xì)胞抑制因子基因起到轉(zhuǎn)錄激活的作用。
作為許多腫瘤發(fā)生的重要原因之一，p53基因突變主要包括點(diǎn)突變和等位基因的缺失。公開(kāi)資料顯示，在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了p53基因的突變。因此，這個(gè)靶點(diǎn)對(duì)于癌癥治療的重要意義不言而喻。
40余年無(wú)藥物上市，恢復(fù)蛋白正常活性是關(guān)鍵
雖然p53基因的研究已非常詳盡，但40余年來(lái)，全球尚未批準(zhǔn)一款靶向p53的有效手段。這是因?yàn)榕c常規(guī)靶向癌蛋白的藥物開(kāi)發(fā)途徑不同，開(kāi)發(fā)p53的靶向藥物需要恢復(fù)而不是抑制蛋白的正常活性，從而達(dá)到抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的目的。而在激活蛋白活性這個(gè)領(lǐng)域，尚未有成功先例可以借鑒。更為艱難的是，p53蛋白的表面光滑，沒(méi)有合適的口袋能夠與化合物結(jié)合，因此成藥方面困難重重。
2020年6月，羅氏宣布針對(duì)p53基因的III期臨床試驗(yàn)MIRROS失?。?020年1月，諾華宣布停止了靶向p53基因的相關(guān)分子藥物的開(kāi)發(fā)；強(qiáng)生、賽諾菲、默沙東等頂尖藥企都先后宣布暫停相關(guān)的研究項(xiàng)目。
因此，p53一度被認(rèn)為是一條走不通的“死胡同”。那么p53靶點(diǎn)真的無(wú)法成藥嗎？今年的ASCO大會(huì)上帶來(lái)了曙光。
PMV Pharma致力于發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)出靶向p53突變的小分子藥物。其開(kāi)發(fā)的PC14586是一款潛在FIC p53重激活劑，它能夠與p53 Y220C突變體結(jié)合，不對(duì)野生型p53蛋白造成影響。本次ASCO大會(huì)上PMV公布了PC14586的首 個(gè)人體研究數(shù)據(jù)。
截至2022年2月8日，29例p53 Y220C突變實(shí)體瘤患者接受7個(gè)劑量組的PC14586治療：QD 150 mg(3例)，QD 300 mg(3例)，QD 600 mg(4例)，QD 1150 mg(5例)，2000 mg QD(7例)，2500 mg QD(4例)，1500 mg BID(3例)。21例療效可評(píng)估患者中，5例患者達(dá)到部分緩解（PR）；在3個(gè)最高劑量組(總?cè)談┝?000~3000 mg)中10例療效評(píng)估患者中，有3例PR，7例SD（疾病穩(wěn)定）。觀察到p53 Y220C循環(huán)腫瘤DNA減少和循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，進(jìn)一步支持PC14586的靶向抗腫瘤活性。
在安全性方面，PC14586初步表現(xiàn)良好，79%的患者中觀察到治療相關(guān)不良反應(yīng)。其中兩例患者是3級(jí)不良反應(yīng)，其余均為1/2級(jí)不良反應(yīng)。
在國(guó)內(nèi)，也有一些玩家致力于p53靶點(diǎn)研發(fā)，比如德琪醫(yī)藥、亞盛醫(yī)藥、賽百諾等等。因?yàn)樵诤茈y攻破p53這個(gè)靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，研究者逐漸將力量分散于其周邊靶點(diǎn)以及整個(gè)信號(hào)通路，其中，與之形成復(fù)合物的MDM2，吸引了大量研究。
亞盛醫(yī)藥研發(fā)的APG-115就是一款MDM2-p53抑制劑。APG-115對(duì)MDM2具有高度結(jié)合親和力，通過(guò)阻斷MDM2-p53相互作用從而恢復(fù)p53的腫瘤抑制活性。數(shù)據(jù)顯示，APG-115聯(lián)合帕博利珠單抗治療對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑耐藥黑色素瘤患者的疾病控制率（DCR）達(dá)60.9％，其中客觀緩解率（ORR）達(dá)到17.4％。
p53突變最常見(jiàn)于卵巢（47.8%）、結(jié)腸（43.2%）、食管（43.1%）、頭頸部（40.6%）和喉部（40.4%）腫瘤，而宮頸（5.8%）、造血（12.7%）和內(nèi)分泌腺（14.6%）腫瘤的p53突變頻率最低。未來(lái)p53激動(dòng)劑很有可能成為一個(gè)廣譜抗癌藥。而這也正是吸引眾多藥企前赴后繼開(kāi)發(fā)p53的重要原因。盡管尚未有療法成功獲批，但鑒于p53突變?cè)谌梭w癌癥中如此常見(jiàn)，這個(gè)領(lǐng)域的新藥開(kāi)發(fā)可謂是一片藍(lán)海。期待p53靶向治療真正造福于患者的那一天。
參考來(lái)源：
1.www.nature.com/articles/d41573-020-00130-z；
2.PMV Pharma Doses First Patient in Phase 1/2 Study of PC14586, a First-in-Class Precision Oncology Therapy That Targets Mutant p53, Retrieved November 25, 2020, from?https://ir.pmvpharma.com/news-releases/news-release-details/pmv-pharma-doses-first-patient-phase-12-study-pc14586-first；
3.ASCO大會(huì)官網(wǎng). Retrieved Apr 28，2022，from https://conferences.asco.org/am/attend.
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