日前，北京志健金瑞生物醫(yī)藥科技有限公司的1類新藥「APS03118膠囊」獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，用于治療攜帶RET陽(yáng)性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人患者。
APS03118是志健金瑞研發(fā)擁有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)不限癌種的1類創(chuàng)新藥，主要針對(duì)RET基因改變導(dǎo)致的非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、胰 腺癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌及其他晚期實(shí)體瘤患者，以及對(duì)第一代選擇性RET抑制劑產(chǎn)生的耐藥性的患者。
2022年4月，志健金瑞在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)上公布的臨床前關(guān)鍵研究結(jié)果顯示：APS03118是一種高選擇性第二代RET抑制劑，體內(nèi)外試驗(yàn)顯示對(duì)多種RET基因變異抑制作用強(qiáng)，可用于對(duì)第一代選擇性RET抑制劑產(chǎn)生耐藥的患者。
RET基因位于10號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，編碼由1100個(gè)氨基酸組成的酪氨酸激酶受體，即RET 蛋白，其信號(hào)的活化可通過(guò)下游STAT/PLCγ通路，促進(jìn)細(xì)胞的存活、遷移和生長(zhǎng)。酪氨酸激酶家族成員的基因突變是許多不同種類癌癥發(fā)生發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。當(dāng)RET基因發(fā)生突變并被激活時(shí)，可能會(huì)編碼出異常的蛋白質(zhì)，而異常的RET基因會(huì)傳遞異常信號(hào)，并造成在細(xì)胞生長(zhǎng)、生存、侵襲、轉(zhuǎn)移等多方面的影響。持續(xù)的異常信號(hào)傳遞可能造成細(xì)胞的過(guò)度增殖，因此導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。
RET相關(guān)腫瘤發(fā)病機(jī)制主要有RET基因改變和野生型RET基因的表達(dá)異常，其中RET基因改變形式有兩種，即RET融合及RET突變。2019年ASCO報(bào)道了來(lái)自56970個(gè)多癌種患者的RET改變圖譜，結(jié)果顯示：RET基因改變中，RET突變的發(fā)生率遠(yuǎn)高于RET融合，RET融合改變只占RET基因改變的6.4%，其中RET突變主要包括錯(cuò)義突變（82.5%）。但絕大多數(shù)RET突變并不產(chǎn)生臨床意義，而RET融合卻與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，最常見(jiàn)的腫瘤譜有非小細(xì)胞肺癌（1~2%）、乳頭狀甲狀腺癌、胸膜間皮瘤、結(jié)直腸癌及胰 腺癌等。
目前，全球僅批準(zhǔn)2款選擇性RET抑制劑，即Retevmo(Selpercatinib，塞普替尼)和Gavreto（Pralsetinib，普拉替尼），其中普拉替尼于2021年3月在國(guó)內(nèi)被NMPA批準(zhǔn)用于既往接受過(guò)含鉑化療的RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，2022年3月又被NMPA用于治療需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性 RET 突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和 12 歲及以上兒童患者，以及需要系統(tǒng)性治療且放 射 性碘難治（如果放 射 性碘適用）的晚期或轉(zhuǎn)移性 RET 融合陽(yáng)性甲狀腺癌成人和 12 歲及以上兒童患者。而塞普替尼于于2022年7月獲準(zhǔn)在海南博鰲樂(lè)城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)的博鰲超級(jí)醫(yī)院用于臨床急需，用于RET基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者、RET突變需要系統(tǒng)性治療的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌(MTC)成人和12歲及以上兒童患者、RET基因融合陽(yáng)性需要系統(tǒng)性治療和放 射 性碘治療難治(如適用)的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者。
然而，Selpercatinib和Pralsetinib第一代RET抑制劑雖對(duì)RET陽(yáng)性患者具有良好治療效果，但隨后還是不可避免會(huì)發(fā)生耐藥和疾病進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，第一代選擇性RET抑制劑主要的耐藥機(jī)制除溶劑前沿突變(SFMs)RET G810R/S/C外，還包括屋頂突變RET L730I/M，守門(mén)員突變RET V804M/L/E和鉸鏈突變RET Y806H。不過(guò)，志健金瑞研發(fā)的第二代RET抑制劑APS03118能夠?qū)?dǎo)致第一代選擇性RET抑制劑耐藥的溶劑前沿突變和一系列其他突變具有更強(qiáng)的抑制效果，詳見(jiàn)下圖。
此外，目前國(guó)內(nèi)還有多款在研RET抑制劑，其中科倫博泰的KL590586、首藥控股的BYS10進(jìn)展較快，目前處于II期臨床。據(jù)悉KL590586在臨床前研究中，無(wú)論是在體外還是體內(nèi)均對(duì)RET激酶表現(xiàn)出良好的抑制活性，在動(dòng)物模型中也表現(xiàn)出良好的血腦屏障穿透性。2021年3月，科倫博泰授予Ellipses Pharma 該藥包括美國(guó)和歐洲在內(nèi)的部分地區(qū)獨(dú)家授權(quán)，科倫博泰保留大中華區(qū)、韓國(guó)、新加坡和馬來(lái)西亞等部分亞太地區(qū)的權(quán)利。
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