11月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)輝凌制藥的RBX2660上市，用于降低18歲以上成年人艱難梭菌感染（CDI）后的復(fù)發(fā)，商品名為Rebyota，這也是FDA批準(zhǔn)的首 款糞便微生物療法。

       攻克抗生素耐藥，微生物療法迎來(lái)里程碑式進(jìn)展

       艱難梭菌(C. difficile) 是一種可導(dǎo)致CDI的細(xì)菌，CDI是一種潛在的危及生命的疾病，可導(dǎo)致腹瀉和嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥。在美國(guó)，CDI導(dǎo)致每年15000–30000人死亡相關(guān)。

       艱難梭菌感染經(jīng)常成為復(fù)發(fā)惡性循環(huán)的開(kāi)始，給患者和醫(yī)療系統(tǒng)造成沉重負(fù)擔(dān)。據(jù)估計(jì)，高達(dá)35%的CDI病例在初次診斷后會(huì)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者發(fā)生進(jìn)一步感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。首次復(fù)發(fā)后，高達(dá)65%的患者可能會(huì)再次復(fù)發(fā)。

       艱難梭菌反復(fù)感染的一個(gè)核心原因便是，腸道微生物菌群遭到破壞。眾所周知，腸道含有數(shù)百萬(wàn)微生物菌群。某些情況下，如服用抗生素治療感染，可能會(huì)改變腸道內(nèi)微生物的平衡，使艱難梭菌繁殖并釋放毒素，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉、腹痛、發(fā)燒，甚至器官衰竭和死亡。從CDI恢復(fù)后，患者可能會(huì)發(fā)生多次再感染，這種情況即為復(fù)發(fā)性CDI。對(duì)于CDI復(fù)發(fā)的患者，目前臨床上的治療選擇極為有限。

       此時(shí)，Rebyota便應(yīng)運(yùn)而生。Rebyota由符合要求的捐贈(zèng)的人類糞便制成。其通過(guò)單劑量直腸給藥的方式，促進(jìn)患者腸道菌群的恢復(fù)，從而防止艱難梭菌感染的進(jìn)一步發(fā)生。

       11月7日，輝凌制藥公布了Rebyota的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該研究納入了267例受試者，接受了盲法治療（n=180，Rebyota；n=67，安慰劑），主要終點(diǎn)是治療成功，定義為在完成研究治療后8周內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)CDI腹瀉。

       結(jié)果顯示，Rebyota在8周時(shí)治療成功率為70.6%，而安慰劑組為 57.5%。Rebyota在標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療后，降低復(fù)發(fā)CDI方面優(yōu)于安慰劑的概率為99.1%。超過(guò)90%治療成功的研究參與者在6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有 CDI 復(fù)發(fā)。Rebyota不良反應(yīng)多為輕到中度的消化道反應(yīng)，且無(wú)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

       不過(guò)，F(xiàn)DA也在官網(wǎng)披露，輝凌制藥雖然對(duì)捐贈(zèng)者和捐贈(zèng)的糞便進(jìn)行過(guò)可傳播病原體的檢測(cè)，但由于Rebyota由人類糞便制成，可能存在傳播疾病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，Rebyota可能含有食物過(guò)敏原；該產(chǎn)品因食物過(guò)敏原而引起不良反應(yīng)的可能性尚不清楚。

       盡管如此，Rebyota的獲批仍給微生物治療領(lǐng)域注入了一針強(qiáng)心劑。因?yàn)?，全球?shù)十家公司都未曾在這一領(lǐng)域做出有治療意義的臨床結(jié)果。因此，F(xiàn)DA生物制品評(píng)估與研究中心主任Peter Marks博士對(duì)此表示：“Rebyota的獲批對(duì)復(fù)發(fā)性CDI患者來(lái)說(shuō)是一大進(jìn)步。復(fù)發(fā)性CDI影響個(gè)人的生活質(zhì)量，也可能危及生命。今天的獲批是一個(gè)重要的里程碑，作為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)糞便微生物產(chǎn)品，它為預(yù)防復(fù)發(fā)性CDI提供了新選擇。”

       國(guó)內(nèi)外有哪些玩家在布局？

       近年來(lái)，越來(lái)越多的科學(xué)研究已證明腸道微生物的諸多作用。美國(guó)政府在奧巴馬時(shí)代就開(kāi)始資助使用腸道微生物來(lái)治療人類疾病。在政策的推動(dòng)下，除了Seres、Evelo、Finch等一大批微生物制藥明星企業(yè)已經(jīng)在舞臺(tái)上嶄露頭角，輝瑞、羅氏、輝凌等跨國(guó)制藥巨頭也紛紛布局微生態(tài)制藥賽道。

       其中微生物明星公司Seres Therapeutics曾于10月26日宣布，F(xiàn)DA已接受其在研口服微生物療法SER-109的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），用于預(yù)防復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染rCDI，預(yù)計(jì)于2023年4月26日前完成審查。

       SER-109由多種厚壁菌門(mén)菌種的純化細(xì)菌孢子組成。在兩項(xiàng)III期研究中（ECOSPOR III和ECOSPOR IV），試驗(yàn)結(jié)果顯示，ECOSPOR III研究在8周時(shí)，SER-109減少CDI復(fù)發(fā)的效力優(yōu)于安慰劑，治療8周后的持續(xù)臨床反應(yīng)率約為88%，而安慰劑組為60%。在ECOSPOR IV試驗(yàn)中，第8周時(shí)，有91.3%接受SER-109治療的受試者展現(xiàn)出持續(xù)性的臨床療效，與ECOSPOR III試驗(yàn)中觀察到的88%的治療效率一致。

       Evelo是一家通過(guò)識(shí)別針對(duì)小腸免疫細(xì)胞的特定單克隆菌株，引導(dǎo)全身免疫反應(yīng)，從而治療癌癥、炎癥性等疾病的公司。癌癥免疫療法和微生物組的結(jié)合讓這家公司成立之初便備受關(guān)注。

       另外，Evelo利用細(xì)胞在小腸中的重要作用，開(kāi)發(fā)了一個(gè)綜合平臺(tái)，識(shí)別微生物的單個(gè)菌株，并將其開(kāi)發(fā)為針對(duì)小腸細(xì)胞的藥物。而這一部分小腸細(xì)胞往往具有明確的藥理特性?；谶@個(gè)平臺(tái)，Evelo開(kāi)發(fā)出一系列的候選產(chǎn)品。比如治療癌癥疾病的主要候選產(chǎn)品EDP1503以及針對(duì)炎癥性疾病的主要候選產(chǎn)品EDP1815，以及Evelo在腫瘤學(xué)中領(lǐng)先的微生物細(xì)胞外囊泡臨床候選產(chǎn)品EDP1908等。

       Finch是一家臨床階段生物醫(yī)藥公司，專注于使用糞便移植的微生物組研發(fā)新型療法。公司產(chǎn)品管線由專有的Human-First平臺(tái)驅(qū)動(dòng)，使用反向翻譯來(lái)識(shí)別營(yíng)養(yǎng)不良的疾病，并設(shè)計(jì)針對(duì)這些疾病的微生物組療法。利用機(jī)器學(xué)習(xí)和分子表征技術(shù)，F(xiàn)inch能夠確定微生物組破壞導(dǎo)致疾病的條件，并揭示與成功臨床結(jié)果相關(guān)的關(guān)鍵動(dòng)態(tài)。

       基于公司專有平臺(tái)，F(xiàn)inch研發(fā)出了針對(duì)炎癥性腸病 (IBD)的微生物療法FIN-524和FIN-525（曾獲武田合作共同開(kāi)發(fā)，后被武田退回），以及一種口服的微生物組膠囊CP101，該產(chǎn)品旨在提供完整的功能性微生物組，以持久地修復(fù)community-level營(yíng)養(yǎng)不良。

       把視野拉回國(guó)內(nèi)，目前未知君生物、慕恩生物、知易生物等皆有布局。

       未知君生物

       深圳未知君生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱未知君生物）成立于2017年，是國(guó)內(nèi)行業(yè)專注于腸道微生物治療的AI制藥公司，擁有先進(jìn)完備的微生物藥物研發(fā)平臺(tái)。未知君把腸道微生態(tài)視作系統(tǒng)性的對(duì)象，通過(guò)數(shù)據(jù)建模、機(jī)器學(xué)習(xí)的方法去找出哪些菌與疾病治療間存在因果關(guān)系，找到以后再定向地把這些菌分離出來(lái)，最后成藥。

       其研發(fā)的代號(hào)為XBI-302的糞菌移植藥物，獲得了FDA的新藥臨床試驗(yàn)（IND）批準(zhǔn)，可正式進(jìn)入治療急性移植物抗宿主病的臨床試驗(yàn)階段，這是中國(guó)微生態(tài)制藥企業(yè)首次獲FDA批準(zhǔn)的IND申請(qǐng)，標(biāo)志著中國(guó)制藥企業(yè)正式開(kāi)拓出一條國(guó)內(nèi)微生態(tài)藥物向FDA遞交審批的完整路徑，實(shí)現(xiàn)了糞菌移植從治療形式向藥物形態(tài)的轉(zhuǎn)化。

       慕恩生物

       慕恩（廣州）生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱慕恩生物），是國(guó)內(nèi)專注于將微生物資源商業(yè)化的創(chuàng)新型生物技術(shù)公司，已搭建起了從發(fā)現(xiàn)、篩選、改造微生物到應(yīng)用微生物的完整微生物組產(chǎn)業(yè)化技術(shù)體系。公司建立了生物多樣性與全球規(guī)模數(shù)一數(shù)二的腸道微生物、植物微生物菌種庫(kù)和基因庫(kù)，發(fā)現(xiàn)、保存和鑒定了超18萬(wàn)株具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的微生物菌株。

       其研發(fā)的活菌生物藥MNC-168可通過(guò)提升抗腫瘤功能與腫瘤免疫療法的響應(yīng)力，能夠多靶點(diǎn)激活機(jī)體中免疫激活型抗原呈遞細(xì)胞-樹(shù)突細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞、IFN-γ+陽(yáng)性輔助型CD4+ T淋巴細(xì)胞與IFN-γ+陽(yáng)性毒殺型CD8+T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞，同時(shí)能顯著上調(diào)IL-1β、TNF-α、IFN-γ、CXCL9與CXCL10與等抗腫瘤活性免疫細(xì)胞因子與趨化因子。通過(guò)長(zhǎng)期作用于腸道粘膜微環(huán)境，重新激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，從而達(dá)到治療多種惡性實(shí)體瘤的目的。

       目前，MNC-168單藥在晚期惡性實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及初步有效性I期臨床研究，于11月8日完成中國(guó)受試者的首次用藥。

       知易生物

       廣州知易生物科技有限公司（簡(jiǎn)稱知易生物），是中國(guó)活體生物藥（LBPs）與二代益生菌研發(fā)公司。擁有微生物與致病菌譜、新功能菌株分離與靶標(biāo)確定、新活菌藥物、活性成分藥物開(kāi)發(fā)的完整技術(shù)體系，以及從發(fā)現(xiàn)、臨床前到NDA的產(chǎn)業(yè)化平臺(tái)。

       2019年11月，知易生物的原創(chuàng)新藥SK08活菌散獲批進(jìn)入臨床，目前處于針對(duì)腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）的II期臨床試驗(yàn)階段。另外用于化療相關(guān)性腹瀉（CID）的SK10也已進(jìn)入IND階段。同時(shí)，知易生物管線上的多個(gè)源自微生物組的新型藥物也正在快速有序地推進(jìn)中。

       隨著人體微生物組研究的深入，人們?cè)絹?lái)越注意到，多數(shù)疾病的發(fā)生和發(fā)展跟人體微生物關(guān)系密切。如今，人體微生態(tài)已被證實(shí)與多種慢性疾病密切相關(guān)，如肥胖癥、炎癥性腸病、糖尿病、代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝病等。于是在近幾年，微生態(tài)菌群在全球范圍內(nèi)獲得了前所未有的關(guān)注。

       目前在全球范圍內(nèi)，有超過(guò)50多家企業(yè)，紛紛布局腸道微生物相關(guān)的活菌藥物，其中90%左右在美國(guó)，相對(duì)而言國(guó)內(nèi)的活菌藥物處于滯后狀態(tài)。市場(chǎng)分析認(rèn)為，到2026年全球微生態(tài)藥物市場(chǎng)空間有望達(dá)到100億美元。無(wú)論是在國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，這一賽道仍處于剛起步階段，是名副其實(shí)的朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)。當(dāng)前胃腸道疾患和胃腸道感染依然是微生物治療的主要潛在臨床適應(yīng)癥。如何在其他領(lǐng)域體現(xiàn)腸道微生物的療效依然有著巨大的想象空間。

       參考來(lái)源：

       1、https://www.businesswire.com/news/home/20221026005415/en/Seres-Therapeutics-Announces-FDA-Acceptance-of-Biologics-License-Application-for-Investigational-Microbiome-Therapeutic-SER-109-for-Recurrent-C.-Difficile-Infection-for-Priority-Review；

       2、Dizman, N., Meza, L., Bergerot, P. et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01694-6；

       3、Sepich-Poore GD. , Zitvogel L., Straussman R., Hasty J., Wargo JA., Knight R. The microbiome and human cancer. Science (2021). https://doi.org/10.1126/science.abc4552;

       4、Lin CS., Jiang X., Li B., Xian Y. et al., Preclinical monotherapeutic and anti-PD-1 synergistic anti-tumor efficacy of MNC-168, a novel human-derived live biotherapeutic product. 2021 ASCO Annual Meeting (e14581). Journal of Clinical Oncology (2021). https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.e14581.