曾經(jīng)被稱為"研發(fā)黑洞"的阿爾茨海默癥，近期藥物研發(fā)好消息不斷。正值寒冬時(shí)節(jié)，這些好消息為醫(yī)藥企業(yè)帶來(lái)新希望，也預(yù)示著我們距離攻克阿爾茨海默癥將越來(lái)越近。
阿爾茨海默癥（AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失認(rèn)、執(zhí)行功能障礙及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為主要特征。據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)2018年發(fā)布的報(bào)告，每隔3秒，世界就會(huì)多一位AD患者。
目前，國(guó)內(nèi)外治療AD的選擇有限。AD治療是名副其實(shí)的藍(lán)海市場(chǎng)。但由于病因未明，其藥物研發(fā)難度大，2000年至今99.99999%的藥企都失敗在此。近期公布的新藥臨床研發(fā)結(jié)果如何呢？
禮來(lái)--Donanemab
Donanemab是禮來(lái)公司在研的阿爾茨海默癥新型抗體藥物，靶向被稱之為N3pG的β淀粉樣蛋白斑塊。全球II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，Donanemab與安慰劑相比，可顯著減緩早期癥狀性阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知和日常功能綜合指標(biāo)的下降。Donanemab達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，即阿爾茨海默癥綜合評(píng)分量表（iADRS）從基線到76周的變化，相較于安慰劑，治療組患者綜合指標(biāo)的下降減緩了32%，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著意義。
在11月30日禮來(lái)公布了名為TRAILblazer-ALZ 4的III期研究，這是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心III期臨床研究，旨在評(píng)估Donanemab和Aduhelm對(duì)早期AD患者淀粉樣蛋白斑塊清除的影響。研究共納入148例50-85歲受試者。結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后，Donanemab和Aduhelm組達(dá)到淀粉樣蛋白斑塊完全清除（定義為淀粉樣蛋白等級(jí)＜24.1CL）的患者比例分別為37.9%和1.6%，淀粉樣蛋白斑塊水平分別比基線水平降低了65.2%和17%。
去年6月份，F(xiàn)DA已授予Donanemab突破性療法認(rèn)定。
Anavex--Blarcamesine（Anavex2-73）
Blarcamesine是由Anavex公司研發(fā)的一款口服小分子sigma-1（σ-1）受體激活劑。經(jīng)動(dòng)物模型研究表明，σ-1受體表達(dá)或活性的缺失與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)，而σ-1受體的激活則與神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)。Blarcamesine可以改善多種疾病中存在的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，如AD患者中異常淀粉樣蛋白沉積。
在12月1日公布的一項(xiàng)IIb/III期臨床研究中，共納入509例患者，隨機(jī)按照1:1:1的比例接受中、高劑量Blarcamesine或安慰劑治療48周。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受Blarcamesine治療的患者中超過(guò)84%的患者ADAS-Cog評(píng)分下降了0.50分及以上(p=0.015)；經(jīng)Blarcamesine治療后認(rèn)知能力改善的患者ADAS-Cog評(píng)分平均下降了4.03分。與安慰劑相比，Blarcamesine治療改善功能的可能性提高了167%，接受Blarcamesine治療的患者，ADCS-ADL評(píng)分增加了3.5分及以上 (p=0.0255)。這表明，Blarcamesine治療使阿爾茲海默癥患者在認(rèn)知功能方面具有臨床意義的明顯改善。
另外，Blarcamesine安全性總體不錯(cuò)，與安慰劑組不良事件發(fā)生率相近，發(fā)生率≥7.5%的不良事件主要為輕度或中度，最典型的是頭暈；兩組都未觀察到生命體征、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值和心電圖參數(shù)的臨床顯著變化。
渤健（Biogen）--Lecanemab
Lecanemab是渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的第二款阿爾茨海默癥治療藥物。第一款就是去年獲批上市且爭(zhēng)議不斷的Aducanumab。Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，能與Aβ聚合體結(jié)合，并且促進(jìn)它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進(jìn)展的潛力。
在11月29日公布的Lecanemab用于治療AD引發(fā)的輕度認(rèn)知障礙 (MCI) 的III期Clarity AD臨床研究中，共納入1795例早期AD患者，按1:1的比例隨機(jī)接受安慰劑或Lecanemab。
結(jié)果表明，與安慰劑相比，lecanemab治療組患者CDR-SB（量化癡呆癥狀的各種嚴(yán)重程度）下降減少了27%。在意向治療（ITT）人群的分析中評(píng)分差異值為-0.451（p=0.00005）。在治療6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，lecanemab治療組的CDR-SB就表現(xiàn)出具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化（p<0.01）。
安全性方面，Lecanemab治療組出現(xiàn)了6例死亡，安慰劑組出現(xiàn)了7例死亡；Lecanemab治療組14.0%的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件，安慰劑組11.3%的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件。
自從渤健首 款阿爾茨海默癥藥品Aduhelm經(jīng)歷眾多爭(zhēng)議上市后，其經(jīng)歷了限制使用、銷售業(yè)績(jī)慘淡、團(tuán)隊(duì)解散等一系列負(fù)面事件。今年5月，其CEO馮納璽（Michel Vounatsos）宣布離職。11月中旬，新任CEO魏巴赫加入渤健。魏巴赫曾擔(dān)任賽諾菲的全球CEO六年。離開(kāi)賽諾菲后，魏巴赫在多個(gè)生物技術(shù)委員會(huì)任職。
在渤健低谷期加入進(jìn)來(lái)，魏巴赫能否肩負(fù)起渤健轉(zhuǎn)危為安的重任，能否帶領(lǐng)渤健走出因Aduhelm商業(yè)化不佳而導(dǎo)致的困境，值得期待。盡管Aduhelm商業(yè)化不佳，但對(duì)后續(xù)AD產(chǎn)品，業(yè)界仍保持謹(jǐn)慎樂(lè)觀的態(tài)度。不過(guò)距離治療AD的產(chǎn)品達(dá)到理想商業(yè)化目標(biāo)，還有很長(zhǎng)的路需要走。
參考來(lái)源：
1.Lilly shares positive donanemab date in first active comparator study in early symptomatic Alzheimer's disease.
2.Biogen-Lilly Solidly in the Lead After Roche's Alzheimer's Drug Misses in Phase III.
3.Biogen terminates an Aduhelm study no thanks to restricted Medicare coverage；Fierce Pharma.
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