創(chuàng)新藥研發(fā)向來(lái)九死一生，Claudin18.2靶點(diǎn)更是如此。不過(guò)不久前，日本藥企安斯泰來(lái)帶來(lái)了好消息。其研發(fā)的Claudin18.2抗體——IMAB362 III期臨床試驗(yàn)獲得成功，打破了此前Claudin18.2藥物III期臨床成功率零的記錄。

       目前，Claudin18.2已成為繼PD-1/L1之后又一個(gè)內(nèi)卷靶點(diǎn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)當(dāng)前就有50多款Claudin18.2靶向藥處于研發(fā)階段。那么Claudin18.2為何受到國(guó)內(nèi)藥企的青睞？對(duì)于當(dāng)下十分有希望拿下“FIC桂冠”的IMAB362來(lái)說(shuō)，它所面臨的危機(jī)又有哪些？國(guó)內(nèi)玩家誰(shuí)將有希望率先突圍？

       熱門靶點(diǎn)——Claudin 18.2

       Claudins是一類緊密連接蛋白，主要參與維持細(xì)胞間粘附及連接。Claudin 18作為Claudins蛋白家族中的一員，共有兩種亞型：Claudin 18.1和Claudin 18.2。其中Claudin 18.1主要表達(dá)在正常肺部細(xì)胞，Claudin 18.2（CLDN 18.2）則僅在胃黏膜已分化的上皮細(xì)胞表達(dá)。

       正常生理?xiàng)l件下，CLDN 18.2的表達(dá)十分有限，但在胃癌、胰 腺癌、食管癌等腫瘤中表達(dá)較高且異位激活。在胃癌人群中，CLDN 18.2表達(dá)陽(yáng)性的患者約占16%-73%。因此，CLDN 18.2也成為胃癌新藥開發(fā)的靶標(biāo)。

       我國(guó)是胃癌大國(guó)。據(jù)國(guó)家癌癥中心2022年發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2016年我國(guó)有近40萬(wàn)新確診胃癌患者，發(fā)病率位列我國(guó)腫瘤TOP3。據(jù)中國(guó)國(guó)家公立醫(yī)院的化學(xué)藥品終端監(jiān)測(cè)和分析系統(tǒng)(HDM)統(tǒng)計(jì)，2016年中國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院的胃癌治療藥物仍然以化療藥物為主，其市場(chǎng)總額為9.45億美元，同比上一年增長(zhǎng)12.24%。預(yù)計(jì)到2030年，總規(guī)模將達(dá)到40億美元。面對(duì)龐大的市場(chǎng)，已獲批上市的治療藥物卻屈指可數(shù)。目前，上市的生物藥只有抗HER-2、抗PD-(L)1、抗VEGFR靶向藥。而HER2陽(yáng)性的胃癌患者僅占7.3-20.2%，PD-L1陽(yáng)性率為12-50%，VEGF陽(yáng)性率為72%，而CLDN18.2陽(yáng)性率為60-80%。因此靶向CLDN18.2的藥物市場(chǎng)可期，CLDN18.2也成為國(guó)內(nèi)藥企紛紛布局的熱門靶點(diǎn)。

       IMAB362有望摘下“FIC桂冠”，但仍有缺陷

       IMAB362最初由Ganymed公司研發(fā)，是一款靶向CLDN18.2的單抗藥物。其作用機(jī)理為：通過(guò)抗體的Fab段與腫瘤細(xì)胞表面抗原決定簇特異性結(jié)合后，再通過(guò)抗體Fc段與NK細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，觸發(fā)其殺傷活性，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。

       在2016年ASCO會(huì)議上，Ganymed公司報(bào)告了IMAB362的研究結(jié)果。據(jù)報(bào)道，IMAB362聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案EOX（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）作為一線用藥治療CLDN18.2陽(yáng)性胃癌及胃食管交界腺癌時(shí)，可顯著延長(zhǎng)患者的中位總生存期（8.4個(gè)月延長(zhǎng)到13.2個(gè)月）；在CLDN18.2表達(dá)水平最高的患者中，化療+ IMAB362組的中位總生存期是16.7個(gè)月，而單純化療的中位總生存期是9個(gè)月，而且在治療中安全且可耐受。

       鑒于IMAB362優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，安斯泰來(lái)嗅到了商機(jī)。其很快以14億美元的價(jià)格收購(gòu)了Ganymed公司，將IMAB362收入囊中。

       在11月中旬公布的III期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示，在566例CLDN18.2陽(yáng)性、HER2陰性的胃癌或胃食管交界處腺癌患者中，研究達(dá)到PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）主要終點(diǎn)。此外，該研究也達(dá)到了的OS（總生存期）關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       IMAB362 III期臨床試驗(yàn)的成功，為布局CLDN18.2的藥企注入了一劑強(qiáng)心針，同時(shí)，IMAB362也是進(jìn)展最快的靶向CLDN18.2的單抗藥物，但它并非完 美無(wú)缺。IMAB362最大的缺陷在于其對(duì)CLDN18.2的親合力較弱，導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限。從以往II期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，其療效受到患者腫瘤細(xì)胞CLDN18.2表達(dá)比例的影響。

       在CLDN18.2表達(dá)比例≥70%的患者中，IMAB362+化療方案的中位PFS為9個(gè)月，中位OS為16.5個(gè)月，相比于對(duì)照組（PFS=5.7個(gè)月、OS=8.9個(gè)月），具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       在40%≤CLDN18.2≤69%的患者中，IMAB362+化療方案組中位PFS為4.3個(gè)月，中位OS為8.3個(gè)月，相比于對(duì)照組（中位PFS=4.1個(gè)月，中位OS=7.4個(gè)月）效果并不明顯。

       而在上面提到的III期臨床試驗(yàn)中，其針對(duì)的也只有CLDN18.2表達(dá)比例≥75%的高表達(dá)患者。因此IMAB362可能會(huì)面臨覆蓋人群受限的問(wèn)題。畢竟，在胃癌患者群體中，CLDN18.2高表達(dá)的患者僅有20%左右。IMAB362的這一缺陷也給后面的玩家?guī)?lái)了成為me-better的機(jī)會(huì)。

       國(guó)內(nèi)玩家誰(shuí)將率先突圍？

       CLDN18.2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)眾多創(chuàng)新藥企爭(zhēng)相布局，成為必爭(zhēng)的靶點(diǎn)高地。

       國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的有創(chuàng)勝集團(tuán)、科濟(jì)藥業(yè)、信達(dá)生物等。其中創(chuàng)勝集團(tuán)在CLDN18.2賽道的進(jìn)度僅次于安斯泰來(lái)。其開發(fā)的TST001也是全球范圍內(nèi)除IMAB362以外唯一一款進(jìn)入到II期以后階段的CLDN18.2單抗。那么與IMAB362相比，誰(shuí)有可能更勝一籌呢？

       從作用機(jī)制上看，目前開發(fā)靶向CLDN18.2的藥物最大的障礙就是選擇特異性問(wèn)題。前面我們已經(jīng)提到，Claudin 18有Claudin 18.1和CLDN18.2兩種亞型。其中Claudin18.1除了在腫瘤細(xì)胞上表達(dá)外，還在人體正常細(xì)胞中表達(dá)，且與CLDN18.2相比，僅有8個(gè)氨基酸的差異。因此，如果藥物選擇性不高，很容易與Claudin18.1結(jié)合，不僅影響藥物療效，還會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的副作用。

       創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001通過(guò)獨(dú)特的表位設(shè)計(jì)，能夠達(dá)到僅與CLDN18.2結(jié)合的效果。另外，創(chuàng)勝集團(tuán)降低了TST001的Fc區(qū)域的巖藻糖含量，進(jìn)一步增強(qiáng)了TST001與NK細(xì)胞上Fc受體的結(jié)合能力。

       在TST001聯(lián)合化療方案治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃或胃食管連接處腺癌的患者中，I期中期數(shù)據(jù)顯示，對(duì)CLDN 18.2中等表達(dá)和高表達(dá)患者人群均有較好療效，15例可評(píng)估療效患者的疾病控制率（DCR）高達(dá)100%，其中73.3%的患者實(shí)現(xiàn)了部分緩解（PR）。而且有1例CLDN 18.2低表達(dá)（10%≤表達(dá)水平<40%）的患者，經(jīng)治療后腫瘤縮小了24.3%，相當(dāng)于疾病穩(wěn)定（SD）。此外，在實(shí)現(xiàn)PR的11例患者中，有5例為CLDN 18.2表達(dá)情況未知的患者。雖然該I期研究中可評(píng)估療效的CLDN 18.2低表達(dá)患者例數(shù)較少，但也顯示出了TST001對(duì)CLDN 18.2低表達(dá)人群的治療潛力。

       在取得高療效的同時(shí)，TST001安全性優(yōu)異：治療中出現(xiàn)的不良事件主要是惡心、嘔吐、貧血等，超過(guò)80%為輕微的1-2級(jí)，無(wú)停藥事件發(fā)生。未來(lái)創(chuàng)盛集團(tuán)還會(huì)在低表達(dá)患者中展開臨床研究。

       毫無(wú)疑問(wèn)，TST001未來(lái)很有可能覆蓋到比IMAB362更大的患者群體，市場(chǎng)份額或?qū)⒊絀MAB362，也有望成為國(guó)內(nèi)CLDN 18.2率先突圍的賽道。

       除了TST001外，科濟(jì)藥業(yè)的CT-041針對(duì)晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的研究，已經(jīng)處于確證性Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)階段。CT-041是科濟(jì)藥業(yè)開發(fā)的一款靶向CLDN18.2的自體CAR-T產(chǎn)品。在I期臨床試驗(yàn)中，37例可評(píng)估療效的患者中有30例（83.3%）患者達(dá)到PR，客觀緩解率（ORR）為48.6%，DCR為73.0%，mPFS為3.7個(gè)月。CT041在治療CLDN18.2陽(yáng)性的消化系統(tǒng)腫瘤患者中具有良好耐受性。在CLDN18.2賽道上，CT-041也有成為種子選手的潛力。

       另外，信達(dá)生物的CLDN18.2/CD3雙抗IBI389也是不容忽視的一個(gè)選手。IBI389是信達(dá)生物自主研發(fā)的一款抗CLDN18.2的T細(xì)胞銜接雙特異性抗體，通過(guò)連接T細(xì)胞受體復(fù)合體中的CD3和腫瘤細(xì)胞表面的CLDN18.2抗原，誘導(dǎo)免疫突觸形成，刺激T細(xì)胞活化，促進(jìn)細(xì)胞溶解蛋白的產(chǎn)生、炎性細(xì)胞因子的釋放和T細(xì)胞進(jìn)一步增殖，從而達(dá)到持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞控制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

       臨床前結(jié)果表明，即使在CLDN18.2低表達(dá)的細(xì)胞系中，IBI389仍能與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤效應(yīng)，有望覆蓋常規(guī)CLDN18.2抗體治療無(wú)效的中低表達(dá)人群。

       國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的靶向CLDN18.2的藥物（根據(jù)公開資料整理）

       目前在靶向CLDN18.2的激戰(zhàn)中，國(guó)內(nèi)藥企進(jìn)行了諸多嘗試，入局的有單抗、雙抗、ADC和CAR-T等眾多技術(shù)路線。雖然現(xiàn)階段全球尚未有CLDN18.2靶向藥物獲批上市，但是安斯泰來(lái)III期研究的成功已經(jīng)吹響了CLDN18.2賽道激烈角逐戰(zhàn)的號(hào)角。未來(lái)，賽道競(jìng)爭(zhēng)一定會(huì)越來(lái)越火熱。

       參考：

       1.《捷報(bào)：安斯泰來(lái)Claudin18.2單抗三期臨床成功!》，安斯泰來(lái)中國(guó)，2022-11-24；

       2.Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 May 9；

       3.Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270；

       4.《信達(dá)生物宣布Claudin18.2/CD3雙特異性抗體藥物IBI389完成首例臨床患者給藥》，信達(dá)生物，2022-03-29。