日前，PDC領域的領頭羊PeptiDream宣布分別與默沙東和禮來達成合作和許可協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對多個藥物目標的新型肽偶聯(lián)藥物（peptide drug conjugate，PDCs），兩項合作總金額超33億美元。

       多家跨國藥企伸來橄欖枝

       PeptiDream & 默沙東

       2022年12月22日，默沙東和PeptiDream簽訂協(xié)議，基于PeptiDream的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)平臺技術PDPS（肽發(fā)現(xiàn)平臺系統(tǒng)）來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的PDCs，PeptiDream將收到一筆預付款，并在未來可能會收到總額高達21億美元的開發(fā)、批準和銷售里程碑費用。除此以外，公司還有權獲得基于商業(yè)化后凈銷售額的銷售使用費。默沙東將負責這項計劃中PDCs的所有開發(fā)工作

       PeptiDream & 禮來

       2022年12月26日，禮來和PeptiDream簽訂協(xié)議，基于PDPS平臺，PeptiDream將負責多肽的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化工作，而禮來負責有效載荷的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化及此次合作中PDC產品的開發(fā)工作。PeptiDream將獲得一筆預付款，并可能會收到總額高達12.35億美元的開發(fā)、批準和銷售里程碑費用。除此以外，PeptiDream公司還有權收取商業(yè)化后銷售的特許權使用費。

       PeptiDream成立于2006年，公司基于其獨特的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)平臺，已生成數(shù)萬億肽庫，并從庫中高效地篩選出有前景、高選擇性的非標準環(huán)肽。PDC藥物作為PeptiDream公司的布局重點，目前已有多個項目在研。PeptiDream已與多家跨國藥企合作，包括禮來、默沙東、羅氏、諾華、強生、鹽野義等。我們不禁要問，PDC藥物為何有如此魅力，引得多家跨國藥企紛紛伸來橄欖枝？

       PeptiDream合作企業(yè)（圖源：PeptiDream官網）

       什么是PDC？

       PDC即多肽偶聯(lián)藥物，結構與抗體偶聯(lián)藥物（ADC）相似，由多肽、細胞毒 性藥物和連接子三部分構成。與ADC相比，區(qū)別只是歸巢裝置有所不同（將抗體換成了靶向多肽）。PDC將細胞毒素以提高局部濃度的形式靶向遞送至患病組織，減輕非疾病組織中的毒 性效應，從而減輕不良反應，達到增效減毒的目的。由于將抗體換成了多肽，所以與ADC相比，PDC具有分子量小、更易透過血管和組織、且免疫原性低等特點。

       另外，與ADC相比，PDC的細胞毒 性藥物選擇范圍更廣。PDC可以選擇阿霉素、紫杉醇等毒 性相對較低且普遍應用于臨床的化療藥物作為毒 性彈頭，載藥量也更高。而ADC的細胞毒 性分子則主要局限在MMAE、DM-1等極少數(shù)高毒候選品種。

       在安全性方面，PDC在體內的半衰期一般較短，而且由于分子量小并親水通過腎 臟可以快速排出，因此對提高安全性非常有利。

       在生產工藝上，相較于抗體，多肽的生產工藝更簡單、成本更低，因此基于多肽研發(fā)的PDC生產過程也更簡便、易于規(guī)模放大。

       盡管PDC藥物有諸多優(yōu)勢，但其賽道仍處于早期階段，目前全球僅兩款PDC藥物獲批上市。第一款是諾華子公司Advanced Accelerator Applications S.A開發(fā)的Lutathera，它是第一款肽受體放 射性核素治療（PRRT）藥物，于2018年1月獲FDA批準上市，用于生長抑素受體陽性的胃腸胰 腺神經內分泌腫瘤的治療。

       Lutathera是一款镥（lutetium）177（Lu-177）標記的生長抑素類似物肽。其作用機理是通過與生長激素抑制素受體的細胞結合而起作用，該生長抑素受體可存在于某些腫瘤上。在與這些受體結合之后，藥物進入細胞，通過輻射來損傷腫瘤細胞。

       第二款獲批的PDC藥物是Oncopeptides公司研發(fā)的Pepaxto（melflufen），于2021年2月獲FDA批準上市，用于與地塞米松聯(lián)用治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。此次批準是基于一項關鍵性II期臨床試驗（HORIZON）結果。HORIZON試驗中，共有157例復發(fā)/難治性MM患者接受了Pepaxto與地塞米松聯(lián)合治療，對其中97例先前已接受了至少四項療法（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑、靶向CD38的單克隆抗體）的患者進行療效評估，總緩解率（ORR）達到了23.7%，中位緩解（DOR）持續(xù)時間為4.2個月；對全部157例患者進行了安全性評估，最常見的不良反應是疲勞、惡心、腹瀉、發(fā)熱和呼吸道感染。

       而在名為Ocean-3的III期臨床試驗中，治療組無進展生存期（PFS）和ORR都優(yōu)于標準治療泊馬度胺，但是在生存期上，Pepatxo表現(xiàn)卻不如泊馬度胺（Pepatxo vs泊馬度胺：19.7個月vs 25個月）。而且在接受 Pepaxto和類固醇地塞米松治療的患者組，死亡風險比泊馬度胺組還要高10%。

       Ocean-3的試驗結果直接導致Pepaxto于2021年10月退市。至此，Pepatxo從獲批上市到“生命結束”，在市場上僅僅呆了8個月。

       Pepaxto的失敗并沒有澆滅國內外一眾藥企的積極性。目前PDC賽道進展如何？

       PDC賽道，國內外進展如何？

       目前在PDC賽道上比較領先的多為海外公司，除PeptiDream和Oncopeptipes外，還有Angiochem、Bicycle Therapeutics、Cybrexa Therapeutics等代表企業(yè)。

       Angiochem和國內藥企盛諾基聯(lián)合開發(fā)的SNG1005目前處于III期臨床階段，進展靠前。SNG1005能夠穿透血腦屏障，其將紫杉醇與氨基酸短肽偶聯(lián)，能夠將紫杉醇特異性遞送至腦部。II期臨床研究結果顯示，SNG1005在治療乳腺癌腦轉移患者顱內和顱外的治療中，SNG1005的臨床獲益率分別達到了77%和86%。

       Bicycle Therapeutics公司有三款PDC在研產品，分別是BT1718、BT5528 和BT8009，均處在臨床I/II期開發(fā)階段。

       其中BT1718是一款靶向1型基質金屬蛋白酶（MT1-MMP）的PDC，該蛋白酶在多種腫瘤中過表達。BT1718由特定的雙環(huán)肽分子通過可裂解的二硫鍵與MD1細胞毒素偶聯(lián)而成，目前正處于I/IIa期臨床試驗中。

       BT5528是一款針對EphA2靶點的改良性PDC。EphA2在前列腺癌、肺癌、食管癌等腫瘤中大量表達，其表達與腫瘤患者預后不良、轉移潛能增加和生存期降低相關。BT5528 有望克服ADC靶向EphA2所帶來的重大安全問題。

       BT8009是一款靶向nectin-4的PDC，I期臨床研究中展現(xiàn)了優(yōu)秀的抗腫瘤活性。不過其安全性存疑，與直接競爭對手Padcev（一款靶向nectin-4的ADC藥物）相比，優(yōu)勢不夠明朗。目前正處于I/II期臨床試驗中。

       Cybrexa Therapeutics的CBX-12是一款基于公司獨有的alphalex平臺技術開發(fā)的PDC藥物。其通過依賴性pH插入肽 (pHLIP) 實現(xiàn)靶向酸性組織。一般來說，腫瘤的特征之一就是酸性微環(huán)境。而CBX-12可將一種強效的細胞毒素exatecan（依喜替康），特異性遞送至低pH值環(huán)境的細胞中。

       臨床前研究表明，相較于單獨使用exatecan，CBX-12在多種腫瘤模型中顯示更強大的腫瘤抑制作用。在使用未結合的exatecan治療中，模型動物一致出現(xiàn)顯著的體重減輕或波動，而CBX-12對體重影響較小，顯示了CBX-12的耐受性優(yōu)勢。目前CBX-12正在開展I/II期臨床研究。

       國內PDC藥物研究進展雖落后于國外，但也有幾家公司開始嶄露頭角，如同宜醫(yī)藥、泰爾康生物、主流源生物等。

       同宜醫(yī)藥憑借核心技術平臺BESTTM開發(fā)的PDC藥物CBP-1008，是一款全球首 創(chuàng)的雙配體藥物偶聯(lián)物。2021年ASCO會議上，同宜醫(yī)藥報告了CBP-1008的Ia期研究數(shù)據，入組的18例標準治療失敗的晚期實體瘤患者，CBP-1008總體安全性可預測、可控制、可管理、未觀測到超出預期的不良事件，未發(fā)生藥物導致死亡的不良事件。目前正在進行Ia期臨床試驗。

       泰爾康生物主要開發(fā)以GPCRs為靶點的PDC類藥物，目前進度最快的兩款產品Tye-1001與Tye-1002均針對腫瘤開發(fā)。其中Tye-1001為廣譜抗腫瘤偶聯(lián)藥物，臨床前研究顯示，Tye-1001能夠有效地抑制腫瘤細胞生長；Tye-1002為受體靶向偶聯(lián)藥物，研究顯示，Tye-1002能有效地抑制腫瘤細胞生長，目前正在開展動物試驗。

       主流源生物利用其先進獨特的PDC以及多功能肽藥物篩選、優(yōu)化平臺，開發(fā)了一系列具有一類新藥潛質的多肽藥物。其核心產品靶向CXCR4的多肽偶聯(lián)藥物MB1707正在美國和澳洲進行I期臨床試驗，有望為CXCR4高表達的腫瘤患者帶來新的希望。

       結 語

       綜上，PDC藥物整合了多肽藥物的優(yōu)勢，具備更廣的產業(yè)基礎和臨床價值。與ADC相比，PDC藥物分子量小且親水性高，易通過腎 臟快速排出，有助于提高藥物的安全性。

       與小分子藥物相比，PDC藥物則具有精準靶向及可控釋放藥物的優(yōu)勢，可以顯著提高治療效果，同時也可以降低毒 性，提高治療窗口。

       不過PDC藥物也存在挑戰(zhàn)和門檻，如與單抗相比，多肽的組織特異性以及腫瘤靶向性稍有遜色，進而給靶向肽的篩選增加了難度。

       另外PDC的缺陷之一是其循環(huán)穩(wěn)定性差，會很快被腎 臟清除；因此研發(fā)出具有靶向功能的穿膜肽技術、提高靶向肽的細胞穿透能力和穩(wěn)定性是PDC目前亟需解決的問題。總之，PDC前景可期，但其技術仍有可以繼續(xù)優(yōu)化的空間。

       參考：

       1. PeptiDream官網；

       2. Sophia Gayle，et al. Tumor-selective, antigen-independent delivery of a pH sensitive peptide-topoisomerase inhibitor conjugate suppresses tumor growth without systemic toxicity. NAR Cancer, 2021, 3(2)：1-13；

       3. Ahrens, V. M.; Bellmann-Sickert, K.; Beck-Sickinger, A.G., Peptides and peptide conjugates: therapeutics on the upward path. Future medicinal chemistry 2012, 4 (12),1567-86；

       4. Hoppenz P, Els-Heindl S, Beck-Sickinger AG. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies. Front Chem. 2020 Jul 7;8:571；

       5. A peptide-drug conjugate that targets the acidic environment of cancer cells may improve the efficacy of immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/930341；

       6. Yale spinout shows how targeting cancer cells' acidic environment might enhance immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/yale-spinout-shows-targeting-cancer-cells-acidic-environment-might-enhance-immunotherapy.