2023年1月15日，綠葉制藥集團宣布，其自主研發(fā)的新藥Rykindo(利培酮緩釋微球注射制劑)正式獲FDA批準上市，用于治療精 神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙I型成人患者的維持治療。2021年1月，該產(chǎn)品已在國內(nèi)獲批上市，中文商品名為瑞欣妥。
Rykindo是基于綠葉制藥的微球?qū)＠夹g平臺研發(fā)而成的，其每兩周經(jīng)由肌肉注射一次，微球制劑可以長效、緩釋的方式遞送有效成分利培酮發(fā)揮作用。Rykindo是首 個由中國藥企自主研發(fā)并在美國上市的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）領域新藥。亦是首 個根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第505(b)(2)條款獲得FDA批準上市的由中國大陸制藥公司開發(fā)的復雜制劑產(chǎn)品，具有一定的里程碑意義。
作為一種復雜制劑，微球制劑具有給藥頻率低、療效高、毒副作用少的優(yōu)勢，是一個潛力巨大且快速發(fā)展的新興細分領域。目前，國內(nèi)微球制劑進展如何？
何為"微球"？
微球是藥物在聚合物基質(zhì)中分散或吸附而形成的小球狀實體，顆粒尺寸一般在1μm~250μm之間，大的可達800μm以上。微球技術是材料學、高分子技術、醫(yī)藥工程、微電子學等前沿學科的交叉，在全產(chǎn)業(yè)鏈的研發(fā)、工藝和量產(chǎn)階段均面臨著挑戰(zhàn)。微球的穩(wěn)定性保證了藥物的緩釋效果。
一般來說，微球經(jīng)注射進入體內(nèi)后，包載的藥物根據(jù)微球的降解情況在體內(nèi)擴散，單位時間內(nèi)以一定速率緩慢釋放藥物，從而實現(xiàn)長效緩釋，降低給藥頻率，改善患者依從性。
微球制劑一般安全性高，其采用的輔料可在體內(nèi)降解成二氧化碳和水，安全性較高。在靶向性方面，微球與某些細胞組織有特殊的親和性，能被組織器官的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所內(nèi)吞，實現(xiàn)靶向性。另外，微球的給藥途徑為注射，能夠提高生物利用度，降低給藥劑量。
微球制劑發(fā)展史
1986年，法國益普生公司成功開發(fā)并上市第一個微球制劑曲普瑞 林微球，緩釋1個月，用于治療前列腺癌、子宮肌瘤等；2002年，強生公司上市了利培酮微球，用于治療抑郁癥、急性和慢性精 神分裂癥及與其相關的情感癥狀。給藥頻率為兩周一次。2021年，綠葉制藥宣布其自主研發(fā)的注射用利培酮微球獲NMPA批準上市，距離第一個微球上市晚了35年。
由于微球制劑具有良好的緩釋能力，目前主要用于腫瘤、精 神分裂、鎮(zhèn)痛、糖尿病等需要長時間頻繁給藥的適應癥領域。由于微球制劑具有很高的研發(fā)生產(chǎn)技術壁壘，如工藝復雜、滅菌成本高、全稱需要采用無菌操作等，因此，一直以來微球相關藥品的研發(fā)進度緩慢。目前全球獲批情況如下：
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藥物名稱 |
商品名 |
獲批時間 |
藥企 |
適應癥 |
|
曲普瑞 林 |
Decapeptyl |
1986 |
益普生 |
前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤 |
|
布舍瑞 林 |
Suprefact |
1986 |
默克 |
前列腺癌、乳腺癌 |
|
戈舍瑞 林 |
Zoladex |
1990 |
阿斯利康 |
前列腺癌、乳腺癌 |
|
亮丙瑞 林 |
Lurpon/Enantone |
1995 |
武田 |
前列腺癌、乳腺癌 |
|
Viadur |
2000 |
拜耳 |
前列腺癌 |
|
|
奧曲肽 |
Sandotatin |
1998 |
諾華 |
肢端肥大、子宮內(nèi)膜異位癥、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 |
|
阿巴瑞克 |
Plenaxis |
2003 |
Praecis |
前列腺癌 |
|
帕瑞肽 |
Signifor Lar |
2014 |
諾華 |
胃泌癌 |
|
利培酮 |
Risperdal Consta |
1997 |
強生 |
精 神分裂癥 |
|
Rykindo |
2021 |
綠葉制藥 |
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米諾環(huán)素 |
Arestin |
2001 |
OraPharma |
牙周炎 |
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醋酸甲羥孕酮 |
Depo-Provera |
1992 |
輝瑞 |
避孕 |
|
艾塞那肽 |
Bydureon |
2011 |
禮來 |
2型糖尿病 |
|
Bydureon BCise |
2017 |
阿斯利康 |
全球已獲批上市微球產(chǎn)品，根據(jù)公開資料整理
國內(nèi)微球產(chǎn)品研發(fā)進展
作為一種新型高端制劑，微球制劑可針對臨床需求設計不同的釋放速度和周期，提升治療安全性和依從性，臨床優(yōu)勢明顯。因此，盡管其研發(fā)難度大，在國內(nèi)仍有一眾藥企布局。
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產(chǎn)品名稱 |
研發(fā)進展 |
適應癥 |
藥企 |
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注射用艾塞那肽 |
I期 |
2型糖尿病 |
綠葉 |
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注射用醋酸曲普瑞 林 |
I期 |
前列腺癌 |
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注射用醋酸戈舍瑞 林 |
III期 |
乳腺癌 |
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注射用羅替戈汀 |
III期 |
帕金森病 |
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注 射 劑LY03009 |
I期 |
帕金森病 |
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注射用石杉堿甲 |
I期 |
阿爾茨海默癥 |
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注射用阿立哌唑 |
I期 |
精 神分裂癥 |
麗珠 |
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注射用醋酸亮丙瑞 林 |
I期 |
前列腺癌、乳腺癌 |
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|
注射用醋酸曲普瑞 林 |
III期 |
前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤 |
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注射用醋酸奧曲肽 |
I期 |
肢端肥大、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 |
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注射用利培酮 |
臨床前 |
精 神分裂癥 |
圣兆 |
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注射用艾塞那肽 |
BE試驗 |
2型糖尿病 |
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注射用亮丙瑞 林 |
臨床前 |
前列腺癌、乳腺癌 |
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注射用曲普瑞 林 |
臨床前 |
前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤 |
目前，國內(nèi)對微球制劑開發(fā)力度最大的藥企是綠葉制藥，其在制劑創(chuàng)新領域具備明顯的領先優(yōu)勢，擁有緩釋微球、透皮貼劑和脂質(zhì)體等多個劑型創(chuàng)新研發(fā)平臺。2021年1月，綠葉制藥的注射用利培酮微球（瑞欣妥）獲NMPA批準上市，意味著國內(nèi)藥企成功打破了海外在微球技術領域的長期壟斷。此次Rykindo獲FDA批準上市是綠葉制藥"國際化戰(zhàn)略"的重大成果。
微球制劑市場潛力巨大，研發(fā)仍存挑戰(zhàn)
隨著人口老齡化的到來，心血管疾病、糖尿病等慢性疾病的發(fā)生率明顯升高，患者需要長期頻繁服藥。而微球制劑具有延長藥物作用時間、增強療效、減少毒副作用等優(yōu)點，能顯著提高患者依從性，其市場需求將呈上升趨勢。根據(jù)某研究中心發(fā)布的《2020-2025年微球制劑行業(yè)市場深度調(diào)研及投資前景預測分析報告》顯示，2017年，全球微球市場銷售額近65億美元，2019年我國微球制劑市場規(guī)模達到50億元，預計到2024年規(guī)模將達到120億元，近五年的年均復合增長率為19.2%左右，市場潛力巨大。
不過微球技術壁壘較高，研發(fā)成本高昂，除了需要解決最基本的包封率和粒徑均一問題，還需要解決生產(chǎn)過程的無菌度保證、工藝放大等問題?？偟膩碚f，布局微球制劑，機遇與挑戰(zhàn)并存。綠葉制藥的Rykindo此次"出海"成功，無疑給國內(nèi)布局該賽道的企業(yè)注入了一劑強心針。
參考來源：
1. BARTOLI F, CALLOVINI T, CAVALERI D, et al. Effect of long-acting injectable antipsychotics on 1-year hospitalization in bipolar disorder: a mirror-image study[J]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2022.
2. 魏立明, 宋三孔, 宋霞,等. 微球制備方法的新發(fā)展動態(tài)[J]. 中國藥師,2011(11):1682-1685.
3. 孫麗鵬, 劉燁, 王金宏,等. 微球制劑的研究應用進展[J]. 科學技術創(chuàng)新, 2019(01):64-65.
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