加科思藥業(yè)于近日宣布，其自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)新藥Aurora A（極光激酶A）抑制劑JAB-2485的I期臨床研究在美國完成晚期實體瘤患者首例給藥。
臨床前數(shù)據(jù)表明，JAB-2485在生化和細胞水平上具有高選擇性，JAB-2485對Aurora A的抑制活性比對Aurora B的抑制活性高一千多倍，有潛力使小細胞肺癌、三陰乳腺癌等腫瘤患者受益。作為一種高選擇性小分子Aurora A抑制劑，JAB-2485在細胞水平可以抑制Aurora A活性，誘導細胞凋亡，抑制腫瘤生長。
Aurora A也叫做極光激酶A，同時作用于MYC和Rb兩條信號通路，適用于治療Rb1基因缺失的腫瘤患者。Rb是一種抑癌基因，相當于細胞增殖過程中的“剎車”，當“剎車”發(fā)生突變后會失靈，造成細胞持續(xù)分裂，這就是癌癥的成因。當前，Aurora A研發(fā)進展到哪一步了？Aurora激酶有什么功能？
細胞周期調(diào)控因子Aurora
Aurora激酶家族主要參與細胞有絲分裂的調(diào)控，其功能的喪失會影響細胞正常分裂，如影響胚胎發(fā)育的過程等。而如果這類激酶表達過于活躍，則會引起細胞分裂失控，導致癌癥的發(fā)生。
Aurora激酶家族成員包括Aurora A、Aurora B和Aurora C，其中Aurora A/B在人體中廣泛表達，而Aurora C主要在睪丸組織中表達。Aurora-A和Aurora-B雖然在序列水平上有一定的相似性，但它們的定位和功能在很大程度上是不重疊的。
Aurora A是Aurora激酶家族的重要成員。它在有絲分裂的G2/M期發(fā)揮重要作用，主要影響中心粒成熟、紡錘體形成等過程。Aurora A從細胞分裂的S期開始定位于復制的中心粒，隨后被上游信號激活，啟動細胞進入有絲分裂，并在G2/M轉換階段達到表達量和活性最高。同時在有絲分裂末期，Aurora A會被降解，直至新一輪細胞分裂啟動。
而在癌細胞中，Aurora A發(fā)生過表達或突變現(xiàn)象，而且Aurora A可以通過磷酸化調(diào)控多種起到抑癌作用的蛋白，包括P53和BRAC2等關鍵角色。Aurora A通過磷酸化Ser215和Ser315位點，抑制P53轉錄活性并增加降解，并且在乳腺癌、卵巢癌等癌種中被發(fā)現(xiàn)抑制BRAC2表達。雖然Aurora A在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中意義重大，但其抑制劑的研發(fā)并非一帆風順。
Aurora A抑制劑，進展并不順利
多項研究已證明Aurora A的過度表達與多種癌癥的發(fā)生相關。而Aurora A抑制劑能夠抑制腫瘤細胞的增殖、轉移等，已成為細胞周期領域抗腫瘤靶向藥物的研究熱點。
但是Aurora A抑制劑的研發(fā)并不順利，在過去十年，先后有20余個Aurora A激酶抑制劑由于QT間期延長、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、患者受益有限等原因以臨床失敗而告終。目前全球尚無Aurora A激酶抑制劑獲批上市。
2008年，武田斥資88億美元，以53%的溢價將美國Millennium Pharmaceuticals公司收購，獲得其Aurora A抑制劑候選藥物——Alisertib。但是截至目前，武田研發(fā)管線中已不再更新這一項目信息。
后來研究者發(fā)現(xiàn)，在第一代Aurora A抑制劑研發(fā)中，研究者把目光聚焦在泛抑制劑領域，它們對Aurora A和B都有抑制作用，結果由于選擇性不高，副作用嚴重，往往伴隨著嚴重的骨髓抑制毒 性。
于是，研究者們開始轉向高選擇性Aurora A抑制劑的研發(fā)。這類高選擇性Aurora A抑制劑骨髓毒 性降低，選擇性較強。隨著高選擇性Aurora A抑制劑的出現(xiàn)，這一賽道重新獲得資本熱捧。
全球在研Aurora A抑制劑
2018年，禮來以1.1億美元首付款和4.65億美元監(jiān)管銷售里程金的方式收購AurKa Pharma公司，獲得其高選擇性Aurora A抑制劑AK01，這款藥物當時處于I期臨床階段，正在開展與奧希替尼聯(lián)用治療EGFR突變晚期轉移性非鱗NSCLC的研究。目前，AK01正在開展針對Rb缺失廣泛期小細胞肺癌、接受CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療后的轉移性乳腺癌、復發(fā)難治成神經(jīng)細胞瘤和其他實體瘤的臨床I期研究。
除禮來外，國內(nèi)外一眾藥企也都投入到高選擇性Aurora A抑制劑的研發(fā)中。
目前全球在研Aurora A抑制劑，根據(jù)公開資料整理
ENMD-2076由Miikana Therapeutics研發(fā)，其作用機理為通過靶向Aurora A并抑制其活性，導致STAT3磷酸化水平下降，進而促進腫瘤細胞內(nèi)趨化因子基因CXCL10和CXCL11的高表達。
通過體外和小鼠模型實驗發(fā)現(xiàn)，ENMD-2076通過激活腫瘤細胞趨化因子CXCL10和CXCL11的基因表達和分泌，來吸引更多的、對腫瘤具有殺傷作用的CD8+T細胞進入腫瘤微環(huán)境，改變腫瘤微環(huán)境的免疫狀態(tài)。
另外，ENMD-2076與PD-1抗體聯(lián)用，更有效抑制了三陰性乳腺癌在動物模型中的生長，提高了腫瘤免疫治療的響應率。
TT-00420是藥捷安康（南京）科技股份有限公司的核心產(chǎn)品，其通過抑制Aurora A和Aurora B以及參與血管生成的受體酪氨酸激酶表現(xiàn)出雙重機制抑制腫瘤的增殖。
TT-00420在I期臨床研究中展現(xiàn)了良好的安全性，目前已經(jīng)在全球開展了多項腫瘤臨床試驗，試驗中心包括MD Anderson Cancer Center、中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院等。2019年，TT-00420獲得了FDA授予的治療膽管癌的孤兒藥認證。
TAS119是由日本Taiho Pharmaceutical研發(fā)的一款高選擇性Aurora A抑制劑。 2020年6月，國內(nèi)公司捷思英達宣布從Taiho引進TAS-119在腫瘤領域的全球獨家開發(fā)和商業(yè)化權利。目前，TAS-119已在美國和歐洲完成了兩項I期臨床研究。
WJ05129是由微境生物研發(fā)的一種Aurora A抑制劑。它與RB1基因缺失或失活具有合成致死的效果，可以用于治療小細胞肺癌和三陰乳腺癌等RB1 缺失或失活的惡性腫瘤。2020年，微境生物與君實生物簽訂了一份技術轉讓及合作協(xié)議，將包括WJ05129在內(nèi)的4個藥物項目50%的權益轉讓給了君實生物。
作為新興的抗癌靶標，Aurora激酶引起了不少研究機構和企業(yè)的興趣。初代Aurora抑制劑大多是泛抑制劑，在療效和安全性上存在欠缺。如今開發(fā)高選擇性的Aurora A抑制劑成為了Aurora激酶靶向藥物的研發(fā)趨勢。目前這一賽道尚無藥物獲批上市，布局企業(yè)不多。對于國內(nèi)藥企來說，或許這是一種差異化的臨床開發(fā)策略。
參考來源：
1.Katsha, A., Belkhiri, A., Goff, L. et al. Aurora kinase A in gastrointestinal cancers: time to target. Mol Cancer 14, 106 (2015). https://doi.org/10.1186/s12943-015-0375-4.
2.Bavetsias V, Linardopoulos S. Aurora Kinase Inhibitors: Current Status and Outlook. Front Oncol. 2015 Dec 21;5:278. doi: 10.3389/fonc.2015.00278. PMID: 26734566; PMCID: PMC4685048.
3.Sootome H, Miura A, Masuko N, Suzuki T, Uto Y, Hirai H. Aurora A Inhibitor TAS-119 Enhances Antitumor Efficacy of Taxanes In Vitro and In Vivo: Preclinical Studies as Guidance for Clinical Development and Trial Design. Mol Cancer Ther. 2020 Oct;19(10):1981-1991. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-20-0036. Epub 2020 Aug 11. PMID: 32788206.
4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7539775/.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
