近期國內HER2 ADC賽道熱鬧非凡。先是2月24日，萬眾矚目的明星藥物，第一三共/阿斯利康的DS-8201（通用名：德曲妥珠單抗，商品名：Enhertu）獲得NMPA批準上市，用于治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。接著3月1日，新碼生物ARX788的II/III期臨床成功，擬提交上市申請。借此機會，我們來看下幾種常見HER2 ADC藥物在成人乳腺癌患者中的療效到底如何。

       HER2 ADC作用機制

       HER2（人表皮生長因子受體2）是位于第17號染色體上的原癌基因，其編碼的HER2蛋白具有酪氨酸激酶活性。HER2通過異二聚體和酪氨酸激酶自磷酸化介導的信號轉導激活下游信號通路，基因擴增和蛋白過度表達在細胞增殖、粘附以及許多實體瘤的血管生成中起關鍵作用。此外，HER-2還可以與EGFR家族的其他成員一起構建異二聚體，并在調節(jié)腫瘤細胞增殖、分化、遷移等方面產(chǎn)生顯著作用

       ADC由抗體、細胞毒 性載藥和連接子三部分組成。主要機制是利用抗體的特異性靶向作用將細胞毒 性載藥遞送至目標細胞，使藥物集中到腫瘤細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。具體來說，ADC進入體內后，通過抗體的靶向作用選擇性結合靶細胞的抗原，形成的ADC-抗原復合物經(jīng)內吞作用進入腫瘤細胞。接著在溶酶體的作用下，連接子裂解釋放出細胞毒 性載藥，殺滅腫瘤細胞。

       目前，全球共獲批三款HER2 ADC藥物。2013年，羅氏的T-DM1（Kadcyla，恩美曲妥珠單抗）獲FDA批準上市，用于治療晚期HER2+乳腺癌，同時也被批準用于新輔助治療后殘存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201，Enhertu）成為第二個獲批的新型HER2 ADC藥物，它在難治性HER2+轉移性乳腺癌患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性。2021年，榮昌生物的RC48在中國獲批上市，用于治療至少接受過2種系統(tǒng)化療的HER2過表達局部晚期或轉移性胃癌患者。除此之外，進度靠前的在研HER2 ADC藥物還有ARX788、MRG002、A166等。

       T-DM1

       T-DM1，羅氏研發(fā)，其由曲妥珠單抗與美登素衍生物DM1通過硫醚連接子偶聯(lián)而成。DM1能有效抑制微管蛋白聚合，阻滯細胞有絲分裂，進而導致細胞凋亡。在III期EMILIA研究中，研究者比較了T-DM1和拉帕替尼+卡培他濱的療效。結果顯示，在991例HER2陽性晚期乳腺癌患者中，T-DM1組 VS. 拉帕替尼+卡培他濱組，中位無進展生存期（mPFS）：9.6個月vs 6.4個月，HR=0.65，P<0.001；中位總生存期（mOS）：30.9個月vs 25.1個月，HR=0.68，P<0.001?？陀^緩解率（ORR）：43.6% vs 30.8%，P<0.001。

       DS-8201

       DS-8201，采用第一三共專有的DXd ADC技術平臺，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領先ADC產(chǎn)品。其采用經(jīng)典的半胱氨酸偶聯(lián)技術，實現(xiàn)單個ADC藥物攜帶8個載藥（即藥物抗體比DAR為8）的效果，突破了傳統(tǒng)ADC藥物DAR為2-4的限制。在載藥方面，DS-8201采用強效拓撲異構酶I抑制劑DXd作為載藥，其抗腫瘤活性大約是傳統(tǒng)化療藥物的1000倍，且能夠有效避免交叉耐藥。另外，DXd具有較好的細胞膜滲透性，能夠穿透細胞膜進入臨近的腫瘤細胞，發(fā)揮強效旁觀者效應。所謂旁觀者效應，即指ADC不僅能殺死目標腫瘤細胞，還能殺死周圍的異質性腫瘤細胞和轉移瘤細胞，達到提升療效的目的。

       DESTINY-Breast03（DB03）是一項全球性、隨機、開放標簽III期臨床試驗，旨在評估DS-8201與 T-DM1在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇烷類藥物治療的 HER2 陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在DB03試驗的關鍵次要研究終點分析中，與T-DM1相比，DS-8201可降低死亡風險36%（HR=0.64；95%CI: 0.47-0.87; p=0.0037）。DS-8201和T-DM1組中位隨訪時間分別為28.4個月和26.5個月，兩個治療組的均未達到中位總生存期（DS-8201 [40.5-NE] vs T-DM1[34.0-NE]）。

       隨著隨訪時間的延長，DS-8201組mPFS為28.8個月(HR=0.33; 95% CI: 22.4-37.9)，T-DM1組mPFS僅為6.8個月 (95% CI: 5.6-8.2)；雖然兩組的中位OS均未達到，但其差異具有統(tǒng)計學顯著性（HR=0.64，95% CI 0.47-0.87）。ORR方面，DS-8201組的ORR為78.5%，其中21.1%的患者達到完全緩解（CR）；T-DM1組ORR為35%，其中僅9.5%的患者CR；DOR方面：DS-8201組為36.6個月，T-DM1為23.8個月。

       DS-8201相比T-DM1，具有PFS和OS的雙重獲益?；谠撗芯?，DS-8201打破了既往HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局，ESMO、NCCN等權威指南均推薦DS-8201作為HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的優(yōu)選方案。

       RC48

       RC48（維迪西妥單抗），由榮昌生物研發(fā)，它是一種創(chuàng)新性的HER2 ADC，由MMAE（甲基澳瑞他汀E）和HER2抗體通過纈氨酸-瓜氨酸連接子組成?？贵wDisitamab靶向HER2受體的不同表位，并且與曲妥珠單抗相比，對HER2靶向具有更好的分子親和力。纈氨酸-瓜氨酸連接子具有穩(wěn)定性，只有當RC48被胞吞入溶酶體時，才能被組織蛋白酶裂解，從而釋放有效載荷殺死腫瘤細胞。毒素MMAE是一種具有抗有絲分裂作用的合成衍生物。

       國內進行的C001 CANCER和C003 CANCER研究分別針對HER2陽性和HER2低表達晚期乳腺癌的I期和Ib期臨床研究，2021年的ASCO年會公布了這兩項研究的數(shù)據(jù)分析，試驗結果表明，RC48在HER2+和低表達患者中均能達到良好的療效，且無新的安全性問題，而2.0mg/Kg劑量組具有最 佳獲益-風險比，mPFS為6.3個月。目前公司正在進行RC48在轉移性乳腺癌中的Ib期和II/III期注冊臨床試驗。

       ARX788

       ARX788，由美國Biotech Ambrx公司研發(fā)，浙江醫(yī)藥旗下子公司新碼生物引進。其采用非天然氨基酸介導的定點偶聯(lián)方式，循環(huán)毒 性有顯著優(yōu)勢，3級及以上副作用發(fā)生率非常低。值得一提的是，由于HER2 ADC市場格局發(fā)生變化，2022年10月，Ambrx公司宣布暫停ARX788的研發(fā)工作，但是新碼生物并沒有終止研發(fā)。

       今年3月1日，浙江醫(yī)藥發(fā)布公告，ARX788治療HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌的II/III期臨床期中分析達到界值，可提前終止研究。數(shù)據(jù)顯示，ARX788可以顯著延長PFS（對照組為拉帕替尼+卡培他濱），并具有顯著的統(tǒng)計學差異。新碼生物擬申請?zhí)崆敖K止研究并向CDE遞交上市申請。

       去年12月，Ambrx曾公布了ARX788的II期臨床試驗ACE-Breast-03

       數(shù)據(jù)，結果顯示，在7例可評估療效的晚期乳腺癌患者中，5例達到PR，腫瘤縮小均超過60%。值得一提的是，這7例患者之前均接受過T-DM1治療。

       在此次公布的II/III期臨床分析中，初步臨床數(shù)據(jù)顯示，針對12個月內使用DS-8201耐藥的患者，ARX788有效率約為25%。對此Ambrx公司的CEO認為，ARX788或可成為DS-8201耐藥患者的首選。

       MRG002

       MRG002，由美雅珂公司開發(fā)，其經(jīng)由糖修飾曲妥珠單抗通過可酶切vc連接子與MMAE偶聯(lián)而成，高親和力的曲妥珠單抗可與腫瘤細胞表面HER2抗原特異性結合，內化并釋放細胞毒有效載荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，從而干擾有絲分裂，發(fā)揮殺傷腫瘤細胞的作用。MRG002創(chuàng)新的經(jīng)修飾曲妥珠單抗在Fc區(qū)具有選擇性的較高巖藻糖基化水平，導致Fc與效應免疫細胞結合減少，盡可能避免了MRG002對免疫細胞的潛在殺傷作用，保護了患者的免疫功能。從機制而言，MRG002對HER2低表達人群具有先天優(yōu)勢。

       在MRG002治療HER2低表達晚期乳腺癌的多中心II期研究中，結果顯示，在18例既往接受過標準一線治療失敗的HER2低表達乳腺癌患者中，5例首次療效評估已達到PR。在對多線治療后HER2陽性乳腺癌患者的臨床研究顯示，55例既往中位治療5線HER2陽性乳腺癌患者中，ORR達到55%，常見不良反應為中性粒細胞降低。

       A166

       A166，由科倫博泰研發(fā)，其采用曲妥珠單抗趨同的氨基酸序列單抗，DAR=2。在2022年ASCO年會上，A166用于經(jīng)過多線治療的HER2陽性乳腺癌患者的I期劑量擴展研究更新數(shù)據(jù)公布：4.8mg/kg組ORR達73.9%，mPFS達12.3個月。目前，A166正在開展多項臨床試驗，包括一項治療HER2陽性乳腺癌患者的多中心II期臨床試驗。

       HER2 ADC藥物設計特點（來源：公開資料）

       綜合以上分析，我們可以看到，DS-8201療效優(yōu)異，在幾種常見HER2 ADC中，療效遙遙領先，已取代T-DM1成為二線治療新標準。不過，它也存在著不可忽視的安全性風險，由于在多個適應癥中會引發(fā)間質性肺炎，被FDA列入了黑框警告，這或許會成為后來者突圍的機會。ARX788在當前的臨床試驗中表現(xiàn)出了巨大潛力，可能成為DS-8201耐藥患者的首選，未來或能與DS-8201序貫治療。其他在研HER2 ADC產(chǎn)品在乳腺癌治療領域仍處于早期階段，具體療效如何，尚需時間觀察。

       作為經(jīng)典的抗腫瘤靶點，HER2由于特異性高表達于腫瘤組織而正常組織表達較少，而且HER2可以高效介導ADC藥物的內吞作用，因此成為ADC藥物開發(fā)的理想靶點，目前有多款HER2 ADC藥物處于臨床階段。如今DS-8201已在國內獲批上市，一眾國產(chǎn)HER2 ADC藥物若想在未來的HER2 ADC市場中分一杯羹，唯有在ADC的各個結構中做出自己的創(chuàng)新。

       參考：

       1.Boku N. HER2-positive gastric cancer. Gastric Cancer. 2014 Jan;17(1):1-12.

       2.Birrer MJ, Moore KN, Betella I, et al. Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics: State of the Science. J Natl Cancer Inst. 2019 Jun 1;111(6):538-549.

       3.Fan Shi, etc. Disitamab vedotin: a novel antibody-drug conjugates for cancer therapy, DRUG DELIVERY, 2022, VOL. 29, NO. 1, 1335–1344.