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       古老而狡猾的敵人

       細(xì)菌存在時(shí)間遠(yuǎn)超人類(lèi)歷史，人體內(nèi)細(xì)菌的數(shù)量（近100萬(wàn)億）也遠(yuǎn)超人類(lèi)的感知。面對(duì)自然界及其它物種（包括人類(lèi)）的生存和繁殖威脅，在漫長(zhǎng)的歷史長(zhǎng)河中，細(xì)菌演化出一套高度復(fù)雜且精密的進(jìn)化、防御機(jī)制。細(xì)菌通過(guò)遺傳突變實(shí)現(xiàn)演化，其中一些突變是隨機(jī)的，另一些則是通過(guò)其它細(xì)菌來(lái)獲得。這些突變由親代細(xì)菌傳給子代，進(jìn)而賦予了后代細(xì)菌抵御抗生素進(jìn)攻的能力。

       細(xì)菌抵御進(jìn)攻的第一道防線通常是其細(xì)胞壁及細(xì)胞膜，細(xì)菌通過(guò)收縮邊界，降低細(xì)胞壁通透性，阻止抗生素進(jìn)入其內(nèi)部。即使極少部分抗生素突破了第一道防線，往往會(huì)立即面臨細(xì)菌自身的掃蕩、驅(qū)逐機(jī)制（外排泵），這是第二道防線。位于細(xì)菌細(xì)胞膜上的外排泵類(lèi)似于反向真空吸塵器，可以將好不容易才突破細(xì)胞壁防線的抗生素排除。

       當(dāng)然，即使這樣，一些抗生素也會(huì)局部突破第二道防線，進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)。然而，在細(xì)菌體內(nèi)還存在類(lèi)似于β-內(nèi)酰胺酶之類(lèi)的切割酶，它可以攻擊并切割β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，破壞抗生素分子完整的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而使其喪失對(duì)細(xì)菌的攻擊能力。而β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素恰恰是目前人類(lèi)應(yīng)用最廣泛、使用量最大的一類(lèi)抗生素。除此以外，細(xì)菌還能通過(guò)諸如化學(xué)基團(tuán)干擾、結(jié)構(gòu)改變等方式應(yīng)對(duì)抗生素的攻擊。

       細(xì)菌的多道防線機(jī)制是自然界最古老的創(chuàng)造之一。在與人類(lèi)共同演化的過(guò)程中，每個(gè)節(jié)點(diǎn)似乎都不輸人類(lèi)，按照這個(gè)規(guī)律發(fā)展下去，人類(lèi)在和細(xì)菌的“軍備競(jìng)賽”中將面臨極其嚴(yán)峻的后果。

       如下表所示，包括抗真菌藥物在內(nèi)的新型抗生素上市后，耐藥菌迅速產(chǎn)生。

       新型抗生素耐藥一覽(來(lái)源：時(shí)節(jié)創(chuàng)投)

       隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，抗菌藥物耐藥已成全世界亟待解決的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。2020年6月世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，由于2019冠狀病毒大流行導(dǎo)致抗生素的使用增加，最 終將導(dǎo)致更高的細(xì)菌耐藥率，進(jìn)而影響到大流行期間和以后的疾病負(fù)擔(dān)和死亡人數(shù)，也許下一次“無(wú)聲的大流行”來(lái)自臨床上的細(xì)菌耐藥。

       在“2020耐藥格蘭陰性菌論壇”期間，上海市新冠肺炎救治專(zhuān)家組組長(zhǎng)、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏在呼吁：“我國(guó)應(yīng)該拿出新冠防控一半的力量，來(lái)落實(shí)好抗菌藥物耐藥的防控措施，著力避免耐藥菌引起的死亡。”

       2

       抗生素的悖論

       根據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心的數(shù)據(jù)，每年有近300萬(wàn)美國(guó)人被抗生素耐藥性細(xì)菌感染。其中，大約有35000人死亡。全球范圍內(nèi)，每年約有70萬(wàn)人死于這類(lèi)感染。世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，以目前的速度，到2050年，每年可能有約1000萬(wàn)人死于耐藥性細(xì)菌感染。

       顯而易見(jiàn)，在抗耐藥菌領(lǐng)域存在著巨大未滿足的臨床需求。但我們不得不接受一個(gè)事實(shí)：自從上世紀(jì)80年代達(dá)托霉素被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，我們已經(jīng)三十多年沒(méi)有研發(fā)出新機(jī)制的抗生素了。究其原因，是發(fā)現(xiàn)抗生素并將其推向市場(chǎng)對(duì)制藥公司來(lái)說(shuō)通常是一個(gè)虧本的買(mǎi)賣(mài)。

       2017年的一項(xiàng)估計(jì)顯示，開(kāi)發(fā)一種抗生素的成本約為15億美元，與此同時(shí)，抗生素銷(xiāo)售產(chǎn)生的平均收入約為每年4600萬(wàn)美元。因此，許多大型制藥公司已經(jīng)退出市場(chǎng)，轉(zhuǎn)而追求有利可圖的重磅藥，比如近年來(lái)紅到發(fā)紫的腫瘤、免疫領(lǐng)域的藥物。

       新藥研發(fā)是一個(gè)艱難而燒錢(qián)的過(guò)程，對(duì)于抗生素來(lái)說(shuō)尤其如此。站在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度，抗生素的研發(fā)遠(yuǎn)不及其它領(lǐng)域創(chuàng)新藥有利。

       首先，在不考慮一些需要長(zhǎng)期服用抗生素的慢性疾病的情況下，抗生素臨床使用周期較短，長(zhǎng)則5-7天，短則1-3天。相對(duì)較短的生命周期天然地壓縮了藥物銷(xiāo)量，進(jìn)而影響了藥企的利潤(rùn)。

       其次，抗生素使用量增速最快的市場(chǎng)往往是經(jīng)濟(jì)落后的國(guó)家或地區(qū)，支付能力極為有限，即使是歐美國(guó)家也面臨隨時(shí)被替代的風(fēng)險(xiǎn)。例如，在英國(guó)，國(guó)家健康與護(hù)理卓越研究所 (NICE)負(fù)責(zé)評(píng)估新藥的臨床獲益和成本，盡量壓低抗生素類(lèi)藥物的價(jià)格；一種新藥要納入澳大利亞政府的藥品福利計(jì)劃（該計(jì)劃補(bǔ)貼藥物費(fèi)用）必須得到衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員和經(jīng)濟(jì)學(xué)家委員會(huì)的批準(zhǔn)，該委員會(huì)評(píng)估該藥物是否物有所值。

       最后，一款臨床顯著獲益的新型抗生素上市后并不會(huì)像其它領(lǐng)域的新藥一樣被廣泛使用。恰恰相反，它的宿命常常是“刀兵入庫(kù)，馬放南山”。因?yàn)樵诂F(xiàn)有抗生素能發(fā)揮藥效的情況下，不會(huì)輕易動(dòng)用新型抗生素，這是為了減緩臨床耐藥菌進(jìn)化的步伐，給臨床醫(yī)生留下最后一張底牌。

       3

       疫 苗或可破局

       2016年，為積極響應(yīng)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《抗微生物藥物耐藥性全球行動(dòng)計(jì)劃》，我國(guó)多個(gè)部門(mén)聯(lián)合印發(fā)了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2016-2020年）》，在國(guó)家層面采取綜合治理措施應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥，從藥物研發(fā)、生產(chǎn)、流通、應(yīng)用、環(huán)境保護(hù)等各個(gè)環(huán)節(jié)加強(qiáng)了監(jiān)管，其中提到，將支持新型抗感染藥物、疫 苗的研發(fā)。

       2017年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了一份“抗菌素耐藥性（AMR）重點(diǎn)細(xì)菌病原體”清單，以指導(dǎo)開(kāi)發(fā)新的有效藥物以對(duì)抗抗菌素耐藥性的研究重點(diǎn)。目前，只有三種針對(duì)優(yōu)先細(xì)菌病原體的獲得許可的疫 苗，分別是：肺炎球菌結(jié)合疫 苗 (PCV)、 b型流感嗜血桿菌(Hib)疫 苗和傷寒結(jié)合疫 苗 (TCV)。

       其中，肺炎球菌結(jié)合疫 苗 (PCV)在嬰幼兒中的常規(guī)疫 苗接種使得侵襲性肺炎鏈球菌?。↖PD）發(fā)病持續(xù)減少，且在兒童常規(guī)免疫規(guī)劃背景下，未接種PCV的大齡兒童和成人的IPD疾病負(fù)擔(dān)也顯著下降。b型流感嗜血桿菌(Hib) 疫 苗能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫記憶，產(chǎn)生強(qiáng)免疫反應(yīng)，而且對(duì)再次接種亦能產(chǎn)生加強(qiáng)反應(yīng)，提高了疫 苗的保護(hù)性能。傷寒結(jié)合疫 苗 (TCV)可有效降低9個(gè)月至16歲兒童的傷寒菌血癥風(fēng)險(xiǎn)。

       2018-2019年巴基斯坦海得拉巴爆發(fā)耐藥性傷寒沙門(mén)氏菌感染，在為 13,000多名兒童接種傷寒結(jié)合疫 苗后，研究人員發(fā)現(xiàn)該疫 苗能夠在人口稠密的環(huán)境中遏制廣泛耐藥的傷寒沙門(mén)氏菌爆發(fā)。

       在最近的新冠大流行期間，以mRNA為代表的新型疫 苗的快速響應(yīng)，再次讓人們看到了疫 苗在抵御傳染病爆發(fā)方面的不可或缺的作用。越來(lái)越多的專(zhuān)家認(rèn)為，后疫情時(shí)代疫 苗，尤其是新型疫 苗可以在其它領(lǐng)域，比如腫瘤、抗耐藥菌，發(fā)揮關(guān)鍵作用。

       疫 苗是預(yù)防性使用的，因此在細(xì)菌在初始感染后開(kāi)始繁殖（低病原體負(fù)荷）之前以及不同組織和器官受到影響之前就起效，這大大降低了產(chǎn)生耐藥性突變并傳播的可能性。此外，抗生素通常是單靶點(diǎn)的，而疫 苗通常包含多個(gè)免疫原性表位，如果要突破疫 苗的防線，細(xì)菌需要產(chǎn)生更多的突變才能對(duì)疫 苗產(chǎn)生耐藥。

       抗生素和疫 苗的作用機(jī)制和耐藥性的出現(xiàn)

       疫 苗可以直接或間接減少抗微生物藥物耐藥性的出現(xiàn)和傳播。首先，針對(duì)特定細(xì)菌病原體的疫 苗可降低耐藥病原體的流行率以及抗生素的使用。這種效果的最 佳記錄例子可能是肺炎球菌疫 苗。此外，疫 苗接種通過(guò)預(yù)防病毒感染間接影響抗微生物藥物耐藥性。例如，流感疫 苗可以減少抗生素的不當(dāng)使用，并預(yù)防感染流感病毒的患者可能發(fā)生的繼發(fā)性細(xì)菌重疊感染。

       抗耐藥菌疫 苗的開(kāi)發(fā)進(jìn)展

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       總結(jié)

       日益凸顯的細(xì)菌耐藥問(wèn)題是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的嚴(yán)重威脅，也給各國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)增加沉重的負(fù)擔(dān)。隨著全球經(jīng)濟(jì)增速放緩及通脹的威脅，各國(guó)公共衛(wèi)生決策者不得不在衛(wèi)生投資中做出正確的選擇。疫 苗是解決抗耐藥菌耐藥性問(wèn)題的前置工具，是控制醫(yī)療保健體系成本最 具效率和效果的方法。隨著生物化學(xué)合成技術(shù)、人工變異技術(shù)、分子微生物學(xué)技術(shù)、基因工程技術(shù)等現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，新型疫 苗開(kāi)發(fā)技術(shù)不斷成熟，疫 苗研發(fā)、存儲(chǔ)、配送也將朝著更具成本效益和公平性的方向發(fā)展，我們期待將來(lái)更多的抗耐藥菌疫 苗能發(fā)揮出它們真正的作用。