近日，OncoC4（昂科免疫）宣布與BioNTech達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開發(fā)OncoC4的CTLA-4單抗候選藥ONC-392，OncoC4將獲得2億美元預付款，及未公開的里程碑付款和兩位數(shù)的分級特許權使用費。

       2億美元預付款，足以讓ONC-392在創(chuàng)新藥License out圈中名聲大噪，CTLA-4可謂“大器晚成”：與CTLA-4同屬免疫檢查點的“后輩”PD-1/L1早已混的風生水起，甚至引起了“血雨腥風”的內卷之爭，而CTLA-4卻鮮有人“問津”。

       此次，ONC-392讓CTLA-4再起波瀾，“幕后玩家”是同為博士的劉陽和鄭盼夫婦，有趣的是，夫婦倆玩轉創(chuàng)新藥“江湖”的招式，又何止CTLA-4。

       前輩級靶點

       “位”高“權”輕

       全球用于治療腫瘤的CTLA-4抑制劑是由百時美施貴寶原研，2011年3月經(jīng)美國FDA批準上市的Yervoy，用于治療晚期黑色素瘤。

       然而十余年過去了，若不是阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月獲批上市，Yervoy差點就成了CTLA-4的“絕唱”。

       從Yervoy上市以來的銷售情況看，雖遠不及“后輩”PD-1/L1相關藥物，但“過”的還算安逸，2021年全球銷售額達20.26億美元。

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)

       但Yervoy能夠一路“活”下去，還得感謝免疫檢查點“后輩”PD-1/L1，2015年10月，美國FDA批準Yervoy聯(lián)合nivolumab用于BRAF V600野生型黑色素瘤，之后Yervoy適應癥一路開掛。

       截至2022年，Yervoy和nivolumab聯(lián)合治療已被批準用于多種給藥方案中的6種不同適應癥，從Yervoy歷年銷售情況也可看出，Yervoy在2015-2016年持續(xù)出現(xiàn)銷售額下滑，之后便逐年遞增。

       十年后，“前輩”再次出山，依然得靠“后輩”接濟“過日子”。

       雖然阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月和11月連續(xù)被美國FDA批準了兩個癌種，但均為聯(lián)合用藥，分別為聯(lián)合durvalumab用于治療不可切除的肝細胞癌(HCC)成年患者；聯(lián)合durvalumab和含鉑化療用于治療無EGFR或ALK突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者，而durvalumab靶點正是PD-L1。

       前輩“混”的不如意，主要是其療效不顯著和過高的毒副作用幾率，阿斯利康的Tremelimumab也是歷經(jīng)磨難，輝瑞在2004年首次將Tremelimumab推至臨床，但Ⅲ期臨床中期數(shù)據(jù)顯示其療法并不優(yōu)于標準化療，2008年輝瑞終止了Tremelimumab治療晚期黑色素瘤的臨床試驗。2011年阿斯利康獲得輝瑞授權，在肺癌、尿路上皮癌和頭頸癌等臨床試驗中也經(jīng)歷多次失敗。

       被“后輩”壓了十余年的CTLA-4，如今憑2億美元預付款重回舞臺中心，值得一提的是，候選藥物ONC-392的開發(fā)計劃，還包括作為單一療法于各種實體瘤適應癥。

       如此強勢歸來，劉陽和鄭盼夫婦到底對CTLA-4進行了一番怎樣的改造？

       偏向虎山行的

       “雙博俠侶”

       提到CTLA-4，就不得不提闖蕩在創(chuàng)新藥“江湖”多年的博士夫婦劉陽和鄭盼。

       2000年，劉陽和鄭盼共同創(chuàng)立了OncoImmune，2020年11月MSD以4.25億美元收購了OncoImmune，這讓“雙博俠侶”在創(chuàng)新藥“江湖”中一舉成名。

       彼時正是新冠疫情元年，全球各大藥企都在逐鹿新冠藥物研發(fā)，而MSD看中的正是OncoImmune的CD24Fc，在一項203名受試者的Ⅲ期SAC-COVID臨床試驗中期有效性分析結果中顯示，死亡或呼吸衰竭的風險降低了50%以上，且恢復速度顯著加快。

       CD24-Siglec10先天免疫檢查點是劉陽和鄭盼夫婦實驗室的一個發(fā)現(xiàn)（Science，2009），他們成立的OncoImmune自研了靶向CD24-Siglec10的生物藥CD24Fc。

       盡管美國FDA在2021年4月拒絕了CD24Fc的EUA申請，但CD24-Siglec10并未被終結，昂科免疫基于對CD24-Siglec10信號通路的理解，設計了新一代Siglec激動劑AI-071，用于炎癥性疾病治療。

       圖片來源：昂科免疫官網(wǎng)

       同CD24Fc相比，AI-071理論上擁有更多的唾液酸糖化位點和更好的生物活性，值得一提的是，雖然AI-071的目標適應癥為重癥新冠病毒肺炎，但也可能用于其它病原體引起的重癥肺炎，目前已處于臨床試驗階段。

       圖片來源：昂科免疫官網(wǎng)

       說回CTLA-4，在被MSD收購后，OncoImmune分拆出部分與CD24Fc無關資產(chǎn)成立了OncoC4，還獲得了MSD的5000萬美元“入伙費”，OncoC4的核心產(chǎn)品正是CTLA-4候選藥物ONC-392。

       圖片來源：昂科免疫官網(wǎng)

       對CTLA-4的開發(fā)，劉陽和鄭盼夫婦走了異于常人的路，明知山有虎偏向虎山行。

       劉陽早在20多年前就率先利用人源轉基因小鼠通過體內篩選的方式篩選抗人CTLA-4抗體，并成功獲得一株具備較強抗腫瘤活性和較低自免樣副反應的小鼠抗人CTLA-4單抗。而當時Yervoy已處于臨床階段，劉陽感覺重復開發(fā)意義不大，便終止了開發(fā)工作。

       然而Yervoy在獲批上市后，因臨床安全性問題讓Yervoy飽受詬病，且其他藥企研發(fā)進展也是波波折折，CTLA-4的難題讓劉陽和鄭盼夫婦重新回到之前的研究，且提出了CTLA-4抑制劑是通過抗體Fc受體介導的ADCC效應，有效清除高表達CTLA-4的腫瘤局部調節(jié)性T細胞（Treg），解除Treg的免疫抑制效應以達到抗腫瘤效果的全新CTLA-4作用機制。

       圖片來源：昂科免疫官網(wǎng)

       基于CTLA-4的顛覆性作用機制，新一代靶向CLTA-4單抗藥物ONC-392應運而生，通過獨特機制使CTLA-4在胞內外循環(huán)而不被溶酶體降解，從而減少CTLA-4耗竭引起的免疫療法相關毒 性，同時增強治療有效性。

       值得一提的是，2022年4月，美國FDA授予ONC-392單藥治療PD-1/L1耐藥轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）快速通道資格，目前ONC-392單藥治療晚期/轉移性肝細胞癌、食管癌、胃癌和肛管癌的臨床研究已獲8家臨床中心的倫理委員會批準。

       “前輩”級的CTLA-4，能否不再需要“后輩”庇護，非常值得期待。

       未來抗體藥

       “大戲”更精彩

       自從1986年，F(xiàn)DA批準了第一款單克隆抗體藥物OKT3（muromonab-CD3），抗體藥“大戰(zhàn)”就此拉開序幕。

       2022年，全球抗體藥物市場規(guī)模達到2200億美元，銷售額TOP10抗體藥中，PD-1占有最多席位，分別為默沙東的Keytruda和百時美施貴寶的Opdivo（nivolumab）。

       值得注意的是，默沙東的Keytruda與“藥王”Humira年銷售額之差已由2021年的35.08億美元縮小至3億美元，隨著Humira專利已到期，2023年Keytruda將榮登“藥王”之位。

       除了藥王之爭，比較有看頭的就是來自于CLTA-4，未來輪著“前輩”扶持“后輩”了。

       本來阿斯利康的Tremelimumab獲批，因聯(lián)合用藥的優(yōu)勢，本屬同門的CLTA-4和PD-1/L1未來合作空間進一步擴大，2022年durvalumab銷售額為20.42億美元，未來銷量勢必將大增。

       而BioNTech與OncoC4的合作，會將CLTA-4的“聯(lián)誼之情”推向何種高潮，同樣值得期待。

       據(jù)合作協(xié)議稱，BioNTech計劃將ONC-392與其專有的腫瘤候選產(chǎn)品結合起來，評估互補的作用模式，以提高治療效果并釋放更多的患者群體。

       據(jù)BioNTech產(chǎn)品管線顯示，除了拿手的mRNA外，還布局了CAR-T、雙抗等。

       圖片來源：BioNTech官網(wǎng)

       另外，據(jù)康方生物2022年業(yè)績預告顯示，國產(chǎn)雙抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4）上市僅6個月，銷售額已達5.46億元，而CTLA-4正是“功臣”之一，隨著OncoC4的全新CLTA-4作用機制候選藥物ONC-392進展，不僅讓CLTA-4未來有可能獨當一面，更有可能讓CLTA-4成為雙抗或多抗的大熱門成員。

       小       結

       新藥“江湖”人才輩出，靶點的興衰移易遷變，“江湖”事越精彩，創(chuàng)新越有價，惟愿CTLA-4演繹更多精彩！

       參考來源:

       1、相關藥企官網(wǎng)

       2、賢集網(wǎng)《2022年抗體藥銷售排行TOP50》

       3、英文文獻悅讀《新藥發(fā)現(xiàn)匯報Ipilimumab》

       4、動脈網(wǎng)《腫瘤免疫治療風口當前，廣州昂科免疫如何憑借CTLA-4和CD24差異化布局》