擁有“不死的癌癥”稱號(hào)的銀屑病，一度成為患者們的“心頭大患”，也因成為“電線桿小廣告”的主角而被大家熟知。

       近年來，針對銀屑病的治療主要是依據(jù)患者的發(fā)病程度，輕中度患者一般使用外用藥物，中重度患者通常需要全身治療。但隨著相關(guān)基礎(chǔ)研究以及對銀屑病發(fā)病機(jī)制的深入，近年來不斷涌現(xiàn)出治療銀屑病的新藥物和新靶點(diǎn)。

       銀屑病生物藥時(shí)代再進(jìn)一步

•        3月25日，NMPA官網(wǎng)公示，康哲藥業(yè)申報(bào)的甲氨蝶呤注射液（預(yù)充式）上市申請已獲得批準(zhǔn)。
•        3月25日，重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司（以下簡稱“智翔金泰”）賽立奇單抗注射液藥品上市許可申請獲國家藥監(jiān)局受理。

       前者是一款小容量并且是可以皮下給藥治療銀屑病的甲氨蝶呤藥物，允許患者自行皮下給藥；后者則是該產(chǎn)品為首 款國產(chǎn)IL-17A拮抗劑。同一日，兩款均針對銀屑病的新藥獲批上市，這既是監(jiān)管部門對該領(lǐng)域的重視，也可以看出該領(lǐng)域迫切的臨床需求。

       圖片來源：NMPA官網(wǎng)

       關(guān)于甲氨蝶呤

       提起甲氨蝶呤，雖然大多情況下是作為抗腫瘤藥物使用，但其用于銀屑病的治療，已有五十多年的治療史，且早在1971年就已被美國食品藥物管理局（FDA）正式批準(zhǔn)用于銀屑病的治療。

       銀屑病是T淋巴細(xì)胞免疫介導(dǎo)為主，多種免疫細(xì)胞共同作用的結(jié)果，因而在治療銀屑病時(shí)，可從免疫因素著手，而甲氨蝶呤，依賴的就是這一點(diǎn)。甲氨蝶呤能夠抑制增殖的淋巴樣細(xì)胞，激活T淋巴細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞的增殖，減少炎癥。

       甲氨蝶呤可以通過口服、皮下注射、肌內(nèi)注射及靜脈滴注等方式用于銀屑病的治療，且傳統(tǒng)的甲氨蝶呤的肌注或皮下注射只可在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中實(shí)施，目前口服給藥是其最常用的方式。在康哲藥業(yè)申報(bào)的甲氨蝶呤注射液獲批前，市面上有很多甲氨蝶呤口服液用于治療銀屑病，然而口服甲氨蝶呤由于對胃腸道副作用較大，病人依從性較差?？嫡芩帢I(yè)的這款產(chǎn)品，小容量降低了甲氨蝶呤治療銀屑病帶來的副作用；另外患者可自行皮下給藥極大提高了患者用藥依從性，是甲氨蝶呤在銀屑病領(lǐng)域的又一大進(jìn)展。

       關(guān)于賽立奇單抗

       IL-17家族包括IL-17A到IL-17F六個(gè)成員。智翔金泰獲得受理的賽立奇單抗是一種用于治療銀屑病的IL-17A拮抗劑，是研究最為廣泛的促炎細(xì)胞因子，主要由特異性免疫經(jīng)初始T細(xì)胞，分化成T輔助細(xì)胞17（Th17）分泌。

       目前國內(nèi)已上市的用于治療中重度銀屑病的IL-17A拮抗劑有兩款，分別是：諾華的司庫奇尤單抗、禮來的依奇珠單抗，均為進(jìn)口藥，目前并沒有國產(chǎn)IL-17A拮抗劑獲批上市。

       2021年3月，智翔金泰賽立奇單抗中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥的III期臨床試驗(yàn)第一例受試者入組，2022年第四季度完成III期臨床試驗(yàn)。從以往已經(jīng)公布的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，12周治療有效受試者，第52周PASI75應(yīng)答率達(dá)到98.8%，而兩款跨國藥企的產(chǎn)品在87.3%左右。由智翔金泰披露的臨床數(shù)據(jù)可知，國產(chǎn)IL-17A拮抗劑完全可以匹敵進(jìn)口藥企相關(guān)藥物，甚至數(shù)據(jù)更優(yōu)。

       如果賽立奇單抗注射液上市進(jìn)展順利，我國銀屑病治療市場有望在迎來首 個(gè)國產(chǎn)IL-17A靶點(diǎn)的單抗藥物，將改寫IL-17A銀屑病賽道競爭格局，開啟IL-17A拮抗劑由依賴進(jìn)口轉(zhuǎn)向國產(chǎn)替代的新時(shí)代。

       銀屑病的四大類療法

       根據(jù)WHO2016年的《銀屑病全球報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，世界范圍內(nèi)至少有一億銀屑病患者，其中我國的銀屑病患者人數(shù)就高達(dá)650萬。經(jīng)過這幾年的持續(xù)增長，目前我國銀屑病患者數(shù)已經(jīng)累計(jì)突破800萬。在我國的這些患者里，近60%患者的病程年限超過10年，超過50%的患者為中重度銀屑病患者。銀屑病存在多種表現(xiàn)形式和并發(fā)癥，這給患者帶來了沉重的心理負(fù)擔(dān)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

       由于銀屑病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全闡明，根據(jù)其嚴(yán)重程度，在臨床上被劃分為輕度、中度及重度。目前銀屑病治療方案主要包括局部治療、系統(tǒng)性治療、物理治療（光照療法）以及生物制劑治療等四大類。

       圖片來源：漳州市醫(yī)院宣傳科

•        局部治療：輕度斑塊狀銀屑病以局部外用藥物治療為主，大多能有效控制病情。常用的外用制劑包括維生素D3衍生物、糖皮質(zhì)激素、維A酸類藥物及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。
•        系統(tǒng)性治療：大部分中重度患者需要系統(tǒng)性治療，旨在控制炎癥，改善患者生活質(zhì)量，促進(jìn)皮損清除，減少復(fù)發(fā)。系統(tǒng)性藥物治療包括維 A 酸類藥物、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、雷公藤多苷、其他免疫抑制劑等。此次獲批的甲氨蝶呤注射液便屬于系統(tǒng)性治療的一種。
•        物理治療（光照療法）：皮損廣泛者可采用長波紫外線UVB光療法，也可應(yīng)用補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法PUVA。
•        生物制劑治療：目前國內(nèi)上市的生物制劑主要包括 TNF-α拮抗劑（阿達(dá)木單抗）、IL-12/23 拮抗劑（烏司奴單抗、古塞奇尤單抗）和IL- 17A拮抗劑（司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、布羅利尤單抗），還有此次獲得受理的賽立奇單抗是IL- 17A拮抗劑的一種。

       針對銀屑病患者病情嚴(yán)重程度，選擇不一樣的治療方式。在銀屑病的這四大治療方法中，除了系統(tǒng)性治療如采用甲氨蝶呤外，生物制劑治療銀屑病起效快，具有很好的短期和長期療效，且耐受性良好，是中重度斑塊狀銀屑病的一線治療方案，近年來也不斷涌現(xiàn)出治療銀屑病的生物制劑。

       中重度銀屑病賽道競爭格局

       經(jīng)過多年的研究，生物制劑以其效果良好、不良反應(yīng)較少的優(yōu)勢在銀屑病的治療中逐漸占據(jù)了重要地位，在一定程度上也彌補(bǔ)了其他三大類治療方案在臨床上無法解決的痛點(diǎn)，例如烏司奴單抗適用于對甲氨蝶呤或 PUVA（補(bǔ)骨脂素和紫外線A）等其他系統(tǒng)性治療不應(yīng)答、有禁忌或無法耐受的成年中重度斑塊狀銀屑病患者效果顯著，給患者帶來了巨大的“心里慰藉”。

       自2005年三生國健以TNF-α為靶點(diǎn)的用于治療18歲及18歲以上成人中度至重度斑塊狀銀屑病的重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白獲批上市，至今已有近20款治療中重度銀屑病的生物制劑在國內(nèi)問世：包括TNF-α拮抗劑、IL-17A拮抗劑、IL-17RA拮抗劑、PDE4 抑制劑、IL-23A以及IL-23/IL-12拮抗劑幾大類。

       TNF-α拮抗劑是最早研發(fā)并且登錄市場的銀屑病領(lǐng)域生物制劑，目前有輝瑞的依那西普、強(qiáng)生的英夫利西單抗、艾伯維的阿達(dá)木單抗三款（不含類似物）適應(yīng)癥為銀屑病的藥品上市，TNF-α拮抗劑開啟了生物制劑靶向藥物治療的時(shí)代。

       諾華的司庫奇尤單抗是全球首 個(gè)全人源的IL-17A拮抗劑，在臨床中展現(xiàn)了低免疫原性和良好的安全性，使得IL-17A靶點(diǎn)受到了廣泛的關(guān)注。在IL-17A拮抗劑問世以前，TNF-α拮抗劑是銀屑病患者最常用的生物制劑，但使用TNF-α拮抗劑存在較多療效不佳或不耐受的患者，IL-17A拮抗劑的出現(xiàn)改善了這一狀況，彌補(bǔ)了TNF-α拮抗劑的臨床不足。

       另外，《中國銀屑病生物制劑治療指南（2021）》也指出，相對TNF-α拮抗劑，對于罹患結(jié)核病、乙型肝炎、心衰的高風(fēng)險(xiǎn)因素或有既往病史者，IL-17A拮抗劑和IL-12/23拮抗劑的安全性優(yōu)于TNF-α拮抗劑，對于乙型肝炎病毒、結(jié)核感染高發(fā)以及心血管事件快速上升的中國來說，IL-17A拮抗劑和IL-12/23拮抗劑無疑具備更好的應(yīng)用場景。

       因此，近幾年，國內(nèi)針對TNF-α為靶點(diǎn)的銀屑病生物制劑研究熱情逐漸淡化，IL-17A和IL-12/23等取而代之逐漸成為藥企們研究的熱門靶點(diǎn)。楊森制藥在IL-12/23靶點(diǎn)研究上占據(jù)高位，其烏司奴單抗早在2017年已經(jīng)獲批上市，另外楊森另一款以IL-23A靶向藥古塞奇尤單抗在2019年接力獲批。

       目前國內(nèi)布局這一領(lǐng)域的藥企不在少數(shù)，主要涉足的靶點(diǎn)有IL-12/23、IL-17A以IL-23等，從研發(fā)進(jìn)度來看國內(nèi)企業(yè)已在這一領(lǐng)域迎來收獲期。除外生物類似藥外及賽立奇單抗外，在這一領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)展到3期臨床的國產(chǎn)產(chǎn)品主要有恒瑞醫(yī)藥的SHR-1314、康方生物的AK101、荃信生物的QX001S 等。

       圖片來源：安信證券

       賽立奇單抗作為國內(nèi)銀屑病領(lǐng)域領(lǐng)跑的IL-17A拮抗劑，即將率先撞線，迎來收獲期，可喜可賀。

       結(jié) 語

       由于銀屑病尚不能完全根治，它與強(qiáng)制性脊柱炎一樣，被稱為“不死的癌癥”。但通過正確認(rèn)識(shí)和規(guī)范治療，銀屑病還是可以很好地得到控制和緩解，隨著多種系統(tǒng)性治療藥物和生物制劑不斷應(yīng)用于臨床，銀屑病患者擁有了更多的治療選擇。

       銀屑病治療，雖任重而道遠(yuǎn)，但已不再神秘！

       參考資料：

1.        《楊森口服IL-23受體拮抗劑2期結(jié)果積極，銀屑病領(lǐng)域國內(nèi)企業(yè)迎來收獲期》安信證券，2023年3月12日
2.        《什么？甲氨蝶呤還可以治療銀屑病》公益助手，2022年5月27日
3.        《“不死的癌癥”—銀屑病研發(fā)進(jìn)展最新匯總》BIG生物創(chuàng)新社，2023年2月10日
4.        《走「不尋常」之路，IL-17A抑制劑一路披荊斬棘、追求卓越！》醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕免疫頻道，2021年2月22日