作為一種棘手自身免疫疾病，多發(fā)性硬化癥依然有待我們攻克。
眾多不同機(jī)制的藥物，成為不同藥企攻城的武器。在這一領(lǐng)域，BTK抑制劑是一位自帶光環(huán)的選手。
在自身免疫疾病之前，BTK抑制劑在血液瘤領(lǐng)域已經(jīng)取得了空前成功。但遺憾的是，創(chuàng)新藥研發(fā)不能簡(jiǎn)單的復(fù)制成功。
在多發(fā)性硬化癥領(lǐng)域，BTK抑制劑遭遇了棘手的問題——肝損傷。在賽諾菲之后，領(lǐng)頭羊之一德國默克也收到了FDA的關(guān)懷：
4月12日，海外媒體報(bào)道，F(xiàn)DA已經(jīng)對(duì)默克的evobrutinib進(jìn)行了部分臨床擱置，原因是擔(dān)心其在多發(fā)性硬化癥的III期研究中引起的肝損傷。
一切早有端倪
BTK作為B細(xì)胞受體信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵激酶，對(duì)B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞等參與多發(fā)性硬化癥病理過程的免疫細(xì)胞具有重要的調(diào)控作用。
因此，BTK抑制劑有望為多發(fā)性硬化癥等自身免疫性疾病提供新穎的治療選擇。
全球領(lǐng)域來看，領(lǐng)頭羊包括默克的Evobrutinib、賽諾菲的Tolebrutinib以及羅氏的Fenebrutinib等。
但在賽諾菲的Tolebrutinib一度按下暫停鍵后，默克的Evobrutinib也遭遇了打擊。
默克公司表示，部分?jǐn)R置涵蓋了在美國開始使用evobrutinib的新患者和接觸研究藥物不足70天的患者。
一切早有端倪。
去年10月，德國默克更新了BTK抑制劑Evobrutinib，治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的2期臨床數(shù)據(jù)。
雖然Evobrutinib治療效果不錯(cuò)，在復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者中年化復(fù)發(fā)率很低，藥物療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)三年半。
但不可忽略的是，Evobrutinib存在較高的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。在臨床試驗(yàn)中，治療組轉(zhuǎn)氨酶升高的患者比例達(dá)26%。
轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)，轉(zhuǎn)氨酶升高意味著患者的肝功能出現(xiàn)問題。因?yàn)檫@一問題，更是有11%的病人退出試驗(yàn)。
在這一背景下，3期臨床受到FDA的關(guān)懷也就不讓人意外了。
BTK抑制劑能夠攻克多發(fā)性硬化癥嗎？
那么，揮之不去的肝損傷影響，又將帶來什么后果呢？結(jié)果未知。率先遭遇打擊賽諾菲，經(jīng)歷了虛驚一場(chǎng)。
去年6月，賽諾菲的Tolebrutinib被FDA暫停了臨床患者入組。賽諾菲認(rèn)為，Tolebrutinib對(duì)肝功能正常的人群影響有限。
后續(xù)，賽諾菲修改了臨床試驗(yàn)方案，在入組患者中將以前存在肝功能障礙的患者排除，并且增加對(duì)患者肝功能的檢測(cè)頻率。
年10月，經(jīng)過臨床調(diào)整后，去Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)得以繼續(xù)招募患者。
默克evobrutinib的后期臨床也依然在進(jìn)行。默克表示，EVOLUTION臨床將繼續(xù)進(jìn)行，并計(jì)劃在第四季度讀出相應(yīng)的數(shù)據(jù)。屆時(shí)，臨床數(shù)據(jù)的表現(xiàn)也將給我們帶來更多答案。
但不管怎么說，在征服多發(fā)性硬化癥的路上，BTK抑制劑領(lǐng)域的探索者們，似乎躲不開“肝損傷問題”。
BTK抑制劑能否成為多發(fā)性硬化癥的“游戲規(guī)則改變者”，還需要時(shí)間才能給出答案。
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