抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-drug Conjugate，ADC）是一種新型的療法，兼具小分子藥物的強大殺傷力和單抗的高度靶向性。它可以借助抗體極高的特異性，將藥物精確地投放到腫瘤細胞內，避免對體內正常細胞的殺傷，從而減少治療過程中的不良反應。

       近兩年來，有多項圍繞ADC藥物的重磅授權與合作交易，尤其是前不久輝瑞以430億美元收購Seagen的新聞，瞬間引爆全球市場。在2023年3月18日盛大啟幕的第八屆EBC大會現(xiàn)場，藥渡媒體有幸采訪到了本土ADC代表企業(yè)啟德醫(yī)藥的創(chuàng)始人、董事長秦剛博士，與他一起探討了關于ADC賽道發(fā)展、啟德醫(yī)藥的核心技術與管線布局。

       藥渡媒體：據(jù)了解，啟德醫(yī)藥在2013年創(chuàng)立，當時您是如何考慮創(chuàng)立啟德的？

       秦剛博士：

       2013年可謂是中國ADC行業(yè)發(fā)展的元年。在這一年羅氏的恩美曲妥珠單抗(T-DM1)在美國獲批上市成為標志性事件，也意味著ADC藥物真正的技術成熟和商業(yè)化成功。恰逢此時，不管是來自于產業(yè)界還是科研界的一些同行們都認為在中國發(fā)展ADC行業(yè)有未來，大家陸續(xù)著手在國內搭建ADC的平臺。在此前后，像恒瑞、齊魯這些本土傳統(tǒng)藥企也都開始對ADC賽道進行研判與布局。

       啟德醫(yī)藥的成立也是基于這一背景。因為我本人是長期在“象牙塔”里，從事生物醫(yī)藥領域基礎研究及轉化醫(yī)學研究，在當時ADC產業(yè)界即將在新藥獲批上市后有望開始呈現(xiàn)一個增長趨勢的感召下，也開始萌生了創(chuàng)業(yè)的念頭。通過對于上市ADC藥物的背景調研，我們清楚地看到，當時主流的偶聯(lián)技術路線以隨機化學偶聯(lián)為代表，工藝方法以及藥物的成藥性還有較大缺陷。作為長期從事前沿創(chuàng)新探索的科學家，我敏銳地意識到，通過差異化偶聯(lián)技術創(chuàng)新去改變ADC行業(yè)的格局，實現(xiàn)后發(fā)先至，會是一個非常好的證實自己的機會。

       藥渡媒體：將公司命名為“啟德醫(yī)藥”的含義是什么？

       秦剛博士：

       “啟德”這個名字的由來，是與公司核心的文化理念有關系。“務真研創(chuàng)，厚德健行”——在創(chuàng)立之初，我們就確定了這個8字“真言”，它具有兩方面內涵，其一是強調差異化的創(chuàng)新突破，其二是強調聚焦疾病、服務病患的社會責任。因此，啟德的“啟”字是于時代有所創(chuàng)新突破，“德”則是關注大眾健康；公司的英文名字叫“GeneQuantum”，除了音譯發(fā)音類似，我們想表達的另一個含義是，從精準醫(yī)學的視角來看，所有的疾病其實都還是要從“基因”的角度去找歸因。如果能“量化”的研究基因也就意味著將對疾病有了更精深的理解。

       藥渡媒體：啟德醫(yī)藥是國內較早以差異性的酶催化定點偶聯(lián)技術開發(fā)ADC藥物的創(chuàng)新高科技企業(yè)之一，能否分享一下公司自主開發(fā)的關鍵技術的特色和主要優(yōu)勢？

       秦剛博士：

       創(chuàng)業(yè)10年來，對于ADC藥物領域的創(chuàng)新，我們的既定思路是“站在巨人的肩膀上前行”。這里面既有成功的巨人，也有失敗的巨人。將本領域最成功的案例深入研究和理解是我們快速地去把握這個行業(yè)關鍵屬性的不二法門，但是那些失敗案例的經驗教訓也同等的珍貴和重要。過去的十年，我們看到十幾個ADC藥物接連獲批上市，但也有上百個項目停滯甚至徹底中斷。對這些項目系統(tǒng)的大數(shù)據(jù)分析給了我們一個認知上的巨大提升，我們辨識出，開發(fā)好一個ADC藥物需要把握好三大核心——提升工藝質量、控制安全性有效性、掌控商業(yè)化規(guī)模生產。實踐出真知，凡是成功上市且有很好市場價值的ADC藥物，都是這三個核心要素能較好綜合性解決的。

       在我們創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)的探索征程中，我們始終聚焦這三個核心要素，啟德核心底層技術的“三駕馬車”也隨之應運而生：

       1）全球領先酶促定點偶聯(lián)技術：與傳統(tǒng)的化學偶聯(lián)方式不同，我們基于多年合成生物學領域的積累， 差異性地開發(fā)了兩套獨特的基于生物酶催化定點偶聯(lián)技術體系iLDC?和iGDC?，分別通過轉肽酶和糖基轉移酶工程化改造實現(xiàn)了高度均質ADC藥物的制備；對標全球，啟德iLDC?和iGDC?技術都實現(xiàn)了其他領先技術無法達到的“一個酶，一步反應”的高效與便捷。

       2）連接子（Linker）技術：為了從根本上解決行業(yè)共性的連接子不穩(wěn)定這一痛點問題，提升ADC藥物的穩(wěn)定性，減少毒副作用，我們自主研發(fā)了穩(wěn)定連接子專利技術，廣泛適配于各種MoA的效應分子（Payload）及釋放機制，通過分子砌塊高效靈活拼接形成覆蓋各種適配ADC藥物開發(fā)的“即插即用”型的穩(wěn)定linker-payload庫，可方便地用于各類ADC及新型偶聯(lián)藥物開發(fā)。目前經臨床驗證，此技術可以大幅降低毒素的非靶向脫落及毒副作用、顯著提升ADC藥物治療窗口。

       3）智能連續(xù)流偶聯(lián)生產工藝：全球范圍內，我們根據(jù)ADC藥物工藝的獨特屬性從源頭創(chuàng)新，開發(fā)了一套全球領先的生物偶聯(lián)藥物智能偶聯(lián)生產體系，通過酶固定化介質技術與智能化控制技術的結合，實現(xiàn)ADC藥物連續(xù)流自動偶聯(lián)生產及全流程自動化在線監(jiān)測。這種先進制造技術的最大優(yōu)勢是大幅降低了ADC藥物的開發(fā)生產門檻——傳統(tǒng)ADC藥物開發(fā)生產依賴高度防護標準的ADC專屬生產廠房和設施，需要面對工藝開發(fā)放大過程中挑戰(zhàn)性的復雜多參數(shù)優(yōu)化以及生產團隊的專門訓練；啟德核心工藝技術則實現(xiàn)了對傳統(tǒng)ADC產業(yè)的降維優(yōu)勢，僅需把我們的智能設備搬進任何單抗車間便立即可以實現(xiàn)高效能高品質生產ADC，并且生產時長和生產效率與單抗相當，節(jié)省了大量的人力和時間成本。經綜合測算，對比傳統(tǒng)生產工藝，啟德創(chuàng)新工藝在商業(yè)化階段可節(jié)省一半以上的生產成本。

       藥渡媒體：可以說，啟德提供了一個從端到端的完整解決方案，這套方案能賦能其他公司嗎？

       秦剛博士：

       非常自豪地講，從技術創(chuàng)新上講啟德已經站到了全球新一代ADC藥物開發(fā)的最前端。很多藥企或生物技術企業(yè)聯(lián)系我們，希望采用啟德的獨特技術開發(fā)創(chuàng)新品種。啟德自身的定位并不是一個CRO/CDMO公司，而是創(chuàng)新技術驅動型的新藥開發(fā)者，但我們確實希望啟德的領先技術不僅應用于自身管線品種，也能為其他國內外的廣大ADC新藥開發(fā)者賦能。為此，我們嘗試探索了一種創(chuàng)新賦能、搭建生態(tài)的方式：

       我們通過非排他方式對CRO/CDMO合作伙伴公司進行核心技術授權 ，任何ADC新藥開發(fā)者都可以通過這些CRO/CDMO平臺獲得啟德領先技術賦能，快速推進新一代生物偶聯(lián)藥物開發(fā)與商業(yè)化。大家近期關注到的啟德與藥明合聯(lián)的官宣戰(zhàn)略合作就是這種創(chuàng)新模式的重要階段性里程碑，藥明以其領先的平臺配置、完備的團隊經驗能力、高效的交付能力和分布全球的廣大客戶圈，與啟德創(chuàng)新生態(tài)賦能的戰(zhàn)略非常匹配，我們期待藥明在全球范圍內拓展和推廣啟德領先的全流程系統(tǒng)解決方案，顯著加速并提升客戶ADC藥物的成功率；在此過程中，啟德將充分提供各種IP和技術支持。我們相信，各方共贏、形成良好的生態(tài)才是一個行業(yè)可持續(xù)性發(fā)展壯大的不二法門，啟德一定要保持開放，自研的產品跟外部的產品不應該形成相互競爭，而要相得益彰、互相促進。

       藥渡媒體：縱觀當前ADC藥物管線研發(fā)布局，國內ADC藥物靶點TOP3分別是：HER2、 TROP2、Claudin18.2，在當前靶點同質化的競爭環(huán)境下，您認為應該如何破局？

       秦剛博士：

       所謂內卷的本質，無外乎單純搶奪開發(fā)進度上的先發(fā)優(yōu)勢，而不深入思考管線差異化優(yōu)勢到底在哪。ADC與PD-1不同，還是有更高的開發(fā)門檻的，在一個藥物商業(yè)化的完整鏈條中，ADC藥物更強調多維度多因素的平衡而不僅是單一因素的優(yōu)勢。我們啟德醫(yī)藥通過創(chuàng)新底層技術賦能到ADC藥物中，要達到工藝質量、穩(wěn)定安全性以及商業(yè)化放大生產這三個核心要素上確保ADC藥物開發(fā)處于一個高的起點。即使對于HER2、 TROP2、Claudin18.2這樣的熱門靶點，還是仍然有機會通過差異化的優(yōu)勢設計開發(fā)出有競爭力的ADC產品的，后面我會提到第一三共的DS-8201，就是一個非常代表性的例子。

       這也是我們愿意將技術平臺分享出來的一個原因。第一，我們有自己的數(shù)個臨床階段品種的概念驗證，積累了比較系統(tǒng)的認知，這些品種的開發(fā)同時也是站在先前成功與失敗的巨人們的肩膀之上，我們不怕把這些分享出來，因為對自己的藥物還是有絕 對的信心的。這套技術如果賦能到其他的新藥開發(fā)者手中，他們的成功也是我們的成功，相當于我們也是Partner。

       藥渡媒體：我們發(fā)現(xiàn)，目前啟德醫(yī)藥已開發(fā)了10余款候選藥物，其中4款藥物進入了臨床或IND準備階段。GQ1001是在研管線中的先驅者，也是全球首 個進入臨床階段的采用轉肽酶定點偶聯(lián)技術開發(fā)的新一代ADC藥物。在產品布局上，您是如何規(guī)劃，主要考慮因素是什么？

       秦剛博士：

       GQ1001是一個HER2靶點的新一代ADC藥物，也是全球第一個獲批臨床的轉肽酶定點偶聯(lián)技術產生的新一代ADC，目前該藥已經完成了全球多中心的美國、澳大利亞、中國的1a期，現(xiàn)在正在快速推進1b/2期，明年適時推進到關鍵臨床階段。

       從目前已有的數(shù)據(jù)來看，該藥充分體現(xiàn)了我們當初創(chuàng)新技術賦能所體現(xiàn)的幾個核心特色：第一，它的工藝質量提到了一個全新的標準，區(qū)別于傳統(tǒng)化學偶聯(lián)ADC，它是一個定點均質的ADC，體現(xiàn)出超凡的穩(wěn)定性，和單抗藥物一樣可開發(fā)成液體制劑，大為便捷臨床用藥。第二，它的小分子的毒素脫落率大幅降低，達到了同行業(yè)的最高標準，對比已經商業(yè)化的同為HER2靶點的ADC，血液中毒素暴露量降低了近兩個數(shù)量級，我們相信這是全球同靶點ADC藥物安全性耐受性最 好的一款，其安全性甚至可以跟單抗藥物比肩，為ADC行業(yè)樹立了新的標準，詳細數(shù)據(jù)近期將在AACR和國際學術期刊發(fā)表。第三，創(chuàng)新智能連續(xù)流偶聯(lián)工藝使得工藝開發(fā)和生產規(guī)模放大變得簡單快捷，成本優(yōu)勢凸顯。

       有了以上的基礎，除單藥的治療以外，針對不同瘤種的各種適配聯(lián)合用藥策略也變得非常靈活。當下ADC藥物聯(lián)用已成明確的趨勢，ADC藥物安全性是決定成敗的關鍵?，F(xiàn)在很多藥企對我們這款產品非常感興趣，我們在積極的洽談推進合作?？偠灾?，這是我們整體創(chuàng)新偶聯(lián)技術體系解決方案產生的第一個品種，三個關鍵維度上都非常成功地驗證了我們的底層技術優(yōu)勢。

       接下來要夯實的是商業(yè)化戰(zhàn)略。在歐美成熟醫(yī)藥市場，我們受限于出海的資源，還是會尋找合適的海外合作伙伴，通過國家區(qū)域授權方式合作進行商業(yè)開發(fā)。對于中國市場，我們堅定不移地響應可支付的國家基礎大政方針，要讓我們的ADC藥物在既保證最高品質的同時又能以最親民的治療費用惠及民生。另外，我們也非常關注一帶一路國家新興市場，通過靈活的商業(yè)推廣模式提升這些區(qū)域病患對于ADC藥物治療的可及性。

       后續(xù)的品種，我們既有成熟靶點，通過新技術賦能之后能變成best-in-class的藥物，同時也有通過國際和國內合作開發(fā)的新靶點或新機制first-in-class藥物。無論是哪一種類型，通過整體領先的技術解決方案賦能之后，我們一定要保障藥物在滿足臨床需求上體現(xiàn)出切實價值，這始終是我們堅守的。

       所以我們現(xiàn)在不急于擴張產品線，而是精益求精：雖然每年會涉及將近10個創(chuàng)新項目的研發(fā)，但真正推進到臨床階段的控制在1~2個，優(yōu)中選優(yōu)。我們一定要充分的意識到在分子選擇上的重要性，未來它是能夠在市場上、滿足臨床需求上體現(xiàn)出來足夠的價值和競爭優(yōu)勢。

       藥渡媒體：我們其實也看到ADC在今年有幾個比較重大的事情，其中一個是DS-8201在中國獲批了，您如何看待它的成功？

       秦剛博士：

       DS-8201的成功，其實它源自于幾方面：一是，我覺得歸根到底最重要的原因其實還是扎實積累。日本科學家精益求精、持續(xù)積累的工匠精 神，在ADC行業(yè)比較低谷的時候也沒有放棄，有一種堅定的信念，始終認為ADC這個行業(yè)有機會沖破天花板。如果是浮躁跟風，肯定產生不了DS-8201。我們可以看到，機會給到了這些扎扎實實做事情的人，這是一個非常好的關于付出與回報的故事。

       第二個當然也得益于第一三共和阿斯利康之間的合作，阿斯利康可以把自己作為全球最大藥企之一的雄厚的開發(fā)資源，特別是臨床資源、市場資源等等這些注入到藥物的開發(fā)之中。兩家公司形成合力，也讓DS-8201不僅滿足于上市，而是形成了一個全方位的相當龐大的適應癥布局。拿最 具代表性的乳腺癌來說，它單藥已經實現(xiàn)了逐漸從后線向前到一線，到輔助再到新輔治療的全線布局，同時更是拓寬到了與IO聯(lián)用治療。還有關鍵的一點，通過新的毒素作用機制的引入，DS-8201把適用患者人群從傳統(tǒng)HER2陽性拓寬到HER2中低表達甚至是陰性人群，這使得適配患者人群拓展了數(shù)倍，很多傳統(tǒng)判定為三陰乳腺癌的病患也能從DS-8201治療中獲益。單是一個乳腺癌領域，DS-8201現(xiàn)體現(xiàn)出來的模樣已經是一個超級重磅藥的雛形，未來完全有機會成為修美樂或K藥、O藥這樣的經典大藥。

       但從另一個角度來說，DS-8201雖然非常優(yōu)異，但并非完 美，還是有缺陷的，比如伴隨治療引發(fā)間質性肺炎這一潛在危及生命的不良反應，這個不良反應對不同適應癥患者體現(xiàn)出不同的發(fā)生比例，導致有部分患者不得不停藥，另外，嚴重的不良反應也會限制與其他藥物聯(lián)用的空間。在這一點上，啟德醫(yī)藥平臺上開發(fā)的ADC藥物（以GQ1001為代表）做到了全球最安全。從我們已經掌握的非常扎實的臨床前到臨床I期數(shù)據(jù)分析，GQ1001用藥不會出現(xiàn)間質性肺炎，也沒有外周神經病變諸如視力減退等等。DS-8201另一個挑戰(zhàn)是它高昂的治療費用，會限制其在中國市場的可及性。我們創(chuàng)新智能生產工藝帶來的成本優(yōu)勢就充分體現(xiàn)出來，這一點我想不管是DS-8201還是其他采用傳統(tǒng)化學偶聯(lián)工藝的ADC藥物都沒有辦法跟我們去競爭。

       總體來說，DS-8201在中國獲批對于中國ADC的良性發(fā)展絕 對是個好事，也帶來很多啟示。大家總覺得做成熟靶點藥物開發(fā)就等同于同質化和內卷，市場份額會被壓縮，我覺得這純粹是一個誤解。DS-8201也是針對HER2靶點開發(fā)的ADC藥物，其進入臨床階段時羅氏的HER2三駕馬車已穩(wěn)穩(wěn)占據(jù)HER2陽性腫瘤的市場，與此同時還有一眾HER2靶向的單抗、雙抗、ADC甚至小分子藥物在臨床開發(fā)中，但DS-8201獨特的具旁觀者效應的拓撲異構酶抑制劑結合適配的可切割連接子設計，使得它不僅對于傳統(tǒng)高HER2表達的腫瘤患者高度有效，對于HER2中低表達甚至部分HER2診斷為陰性的病人都有驚艷的臨床表現(xiàn)，徹底改變了HER2這個靶點的治療格局，更是將全球適配病患人群提升到原來的數(shù)倍，硬生生創(chuàng)造了一個新的龐大的藍海市場，這就是差異化創(chuàng)新的力量以及市場價值。第一三共的成功，讓我們堅信，差異化創(chuàng)新是解決內卷的唯一有效途徑。

       藥渡媒體：近期，ADC已然成為行業(yè)最熱門的話題，例如，輝瑞450億美金收購Seagen、科倫與默沙東達成超100億美元的系列ADC藥物開發(fā)合作……您如何看待這些合作？

       秦剛博士：

       一家之言，僅供參考。第一，包括像輝瑞在內的MNC實際上對ADC是抱著一個非常復雜的心態(tài)。輝瑞應該是全球最早成功推動ADC商業(yè)化的跨國藥企，收購惠氏之后獲得了最早期第一代ADC品種，花了很大的力氣去做臨床上市，遺憾的是第一代ADC沒有很好地解決毒副作用的問題，產品毒 性大，療效沒有競爭優(yōu)勢，經歷了上市后撤市再重新上市等等一系列復雜過程。大概在五六年前，是全球ADC發(fā)展的低谷，大量的臨床資產倒在了臨床早期、中期階段，甚至像雅培花了幾十億美金收購的ADC宣告三期臨床失敗，這讓輝瑞等MNC公司決策層對ADC實際上產生了很大的一種排斥，終止了ADC領域的研發(fā)投入。當?shù)谝蝗睤S-8201“橫空出世”之后，大家發(fā)現(xiàn)其實不是ADC的方向不對，而是說前期對ADC的認知有問題，沒有真正達到一個優(yōu)化的設計空間，或者叫突破ADC領域的“玻璃天花板”。一旦有了這樣的一個突破契機，MNC肯定是找行業(yè)中最 具代表性的公司來合作，這是最短平快的一種方式。所以毫不稀奇，輝瑞斥資430億美金收購ADC行業(yè)的龍頭企業(yè)Seagen，將其上市品種及多款在研品種收入囊中，確保接下里的ADC競爭中立于不敗之地。

       對于默沙東來說，通過ADC藥物聯(lián)用拓展適應癥可能是保持其K藥全球霸主地位的最 佳策略，但默沙東自身ADC積累不深，只能向外部尋求，科倫博泰恰好是其當下能夠找到的最 佳搭檔。ADC與IO結合，實際上可以產生非常好的協(xié)同，科倫博泰不管是處在臨床中后端的資產，還是處在臨床早期的積累，總的來說還是比較扎實的。在ADC行業(yè)處于“柳暗花明”的階段時，科倫博泰能夠有定力持續(xù)堅守，不斷優(yōu)化改進，同時發(fā)力國際、國內雙線臨床布局，最終得到默沙東青睞并投入上百億美元引入其品種權益。也算是腳踏實地的努力，最后終于得到了回報。

       可以自豪的說，實際上我們啟德應該是全球范圍內最早提出ADC聯(lián)合治療思路的公司之一，這源自于我們持續(xù)深耕ADC領域，對于ADC藥物安全性的信心。遺憾的是，在早期提出這種理念時，曾經飽受質疑：不少新藥和臨床資深專家認為ADC已相當于藥物聯(lián)用，已把抗體靶向治療和化療結合起來，再與其他藥物聯(lián)用耐受性是無法解決的。但我們啟德做判斷做決策始終堅持研發(fā)數(shù)據(jù)為中心，一切以事實為準，隨著我們自研ADC藥物良好的安全性在臨床上不斷呈現(xiàn)出來，完全實現(xiàn)了當初藥物分子科學設計的初衷，讓我們有充分信心去結合更多的作用機理，這方面啟德科學家在臨床前腫瘤模型積累了大量寶貴數(shù)據(jù)，用于指導科學的臨床試驗設計。

       藥渡媒體：您認為啟德醫(yī)藥將是全球ADC競賽中一種怎樣的存在？

       秦剛博士：

       首先感謝ADC整個行業(yè)的發(fā)展大勢，因為當你處于一個行業(yè)風口期時，才有機會騰飛。在這樣一個朝著上升期快速爆發(fā)式增長的陽光賽道，再加上我們十年如一日地持續(xù)積累，加之目前我們臨床階段藥物充分的驗證，我們對未來的發(fā)展還是非常有信心的。

       如果回溯歷史，我們看第二代的全球ADC的引領者Seagen現(xiàn)在以430億美金被輝瑞收購。以第一三共為代表的第三代ADC全球領頭羊，也通過和AZ的合作開發(fā)收獲了DS-8201等藥物巨大的成功。啟德十年如一日的持續(xù)深耕，以及始終堅守的差異化創(chuàng)新技術驅動戰(zhàn)略，讓我們有信心成為新一代ADC的引領者。如前面介紹的，我們正在通過一種“創(chuàng)新技術賦能，搭建行業(yè)生態(tài)”的模式改變行業(yè)業(yè)態(tài)，不僅培育我們自己的品種，還在全球范圍內與一眾戰(zhàn)略合作伙伴資源共享、優(yōu)勢互補，大家共同推動，將更多更好的ADC藥物高效、低風險地推進至商業(yè)化階段，切實滿足各類未滿足臨床需求。啟德內部提出一個野心勃勃的口號：我們將用5年左右時間成為全球第四代ADC的領軍者。朝著這樣的一個目標，我們還有很多的事情要做。