如何才能收獲市場認(rèn)可？
對于這一問題，國內(nèi)大部分biotech給出的答案，是進(jìn)行廣而泛的布局。翻看大部分biotech的招股書，管線布局基本密密麻麻，恨不得鋪滿招股書，盡管大部分可能都是在臨床前階段。
為此，國內(nèi)藥企甚至動起心思，設(shè)計(jì)的進(jìn)度表讓市場看來，其諸多管線都快要成功了。
但美股biotech，更多的答案是，在一個領(lǐng)域豪賭，管線相對單一。事實(shí)告訴我們，這并不妨礙市場對這些管線單薄biotech的認(rèn)可。比如今天的主角，Karuna。
Karuna的核心管線是KarXT，上市之初公司市值不到7億美金。但隨著KarXT臨床的逐步推進(jìn)，在精 神分裂癥領(lǐng)域的積極數(shù)據(jù)讀出，Karuna市值水漲船高，一度超過百億美金。
看來，biotech要想獲得市場認(rèn)可，關(guān)鍵還是實(shí)實(shí)在在的臨床數(shù)據(jù)，而不是虛無縹緲的管線PPT。
Karuna全力押注KarXT
2019年3月，Karuna啟動上市工作。在其招股書中，我們不難發(fā)現(xiàn)，公司的核心策略，就是豪賭KarXT。
原因不難理解。一旦KarXT臨床成功，商業(yè)價值十分可觀。KarXT主要針對精 神分裂癥展開攻堅(jiān)。
目前，精 神分裂癥主要使用抗精 神病藥物治療，包括第一代（典型）抗精 神病藥物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及第二代（非典型）抗精 神病藥物，如利培酮、奧氮平和氯氮平。
這些療法有很大的局限性，包括嚴(yán)重的副作用，如體重增加、錐體外系癥狀和代謝紊亂。此外，它們往往只處理陽性癥狀，而陰性和認(rèn)知癥狀沒有得到充分治療。
患者對更有效和更安全的治療的需求，為精 神分裂癥提供了相當(dāng)大的市場機(jī)會。
早在1990年，便有另一種潛在療法研究火熱：刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體。
彼時，多項(xiàng)研究已經(jīng)證明，刺激毒蕈堿受體，特別是M1和M4受體，能夠減輕精 神病癥狀和認(rèn)知障礙。
但不幸的是，毒蕈堿受體激動劑不僅會刺激中樞神經(jīng)中的毒蕈堿受體，也會刺激外周組織中的毒蕈堿受體，導(dǎo)致副作用較大難以成藥，最后也就不了了之。
不過，Karuna似乎找到了解決之道。其研發(fā)的KarXT，通過采用毒蕈堿受體激動劑和拮抗劑復(fù)方劑的方式，解決了此類藥物副作用過高的難題：
KarXT應(yīng)用強(qiáng)效激動劑酒石酸的同時，輔以無透過血腦屏障能力的拮抗劑曲司氯銨，使得復(fù)方制劑在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的同時，抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過度激活，盡可能避免外周毒 性。
正是在這一背景下，Karuna豪賭開始了。
持續(xù)推進(jìn)的賭局
事后來看，Karuna的押注成功了。
2022年8月8日，Karuna宣布KarXT治療精 神分裂癥的3期臨床EMERGENT-2取得陽性結(jié)果。這一消息，讓市場為之亢奮。
4天后的8月12日開盤，Karuna股價大漲71.84%，隨后幾天股價繼續(xù)上升，市值一度躍升至102.95億美金。
市場如此亢奮的原因在于，KarXT或能成為精 神分裂癥治療領(lǐng)域的新武器。
臨床數(shù)據(jù)顯示，KarXT在治療效果、覆蓋面以及安全性等多個方面表現(xiàn)優(yōu)異。
治療效果方面，KarXT呈現(xiàn)起效快和改善效果明顯的特點(diǎn)。具體來看，從治療的第2周開始， KarXT治療組的PANSS總分便顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的減少，并持續(xù)至研究結(jié)束；
而在第5周治療結(jié)束時，KarXT與安慰劑相比，PANSS總分降低了有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的9.6分。
值得注意的是，該臨床p值<0.0001，意味著效果非常顯著（0.05的P值通常被認(rèn)為是可接受錯誤的邊界水平），在這一領(lǐng)域極為難得。
PS：PANSS 是一種用于測量精 神分裂癥參與者癥狀嚴(yán)重程度的醫(yī)學(xué)量表，總分降低與精 神分裂癥癥狀的改善相關(guān)。
覆蓋面方面，根據(jù)該臨床結(jié)果次要終點(diǎn)結(jié)果，KarXT可同時顯著減少精 神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀。
與安慰劑相比，KarXT的PANSS陽性癥狀分量表降低了2.9分，PANSS陰性癥狀分量表降低1.8分，PANSS Marder陰性癥狀分量表降低2.2分，且均具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
最為關(guān)鍵的安全性方面，KarXT總體耐受性良好。雖然KarXT組不良事件率略高于安慰組，（分別為75%和58%），但影響相對可控。
與此同時，Karuna宣布，將于2023年申請KarXT的上市申請。在這一背景下，華爾街的資金們，自然不愿意錯過上車的機(jī)會。
來自Karuna的啟示
當(dāng)然，Karuna能否滿足華爾街資金們的期望，還需要時間去證明。
雖然EMERGENT-2的臨床數(shù)據(jù)沒有“瑕疵”，但最新公布的EMERGENT-3研究數(shù)據(jù)，預(yù)示著Karuna的賭局尚未結(jié)束。
EMERGENT-3試驗(yàn)評估KarXT在成人精 神分裂癥患者中的有效性、安全性和耐受性。
該試驗(yàn)成功達(dá)到了其主要終點(diǎn)，KarXT在第8周與安慰劑相比，PANSS總分降低了4.5分，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。
不過，接受該藥物治療后4周，陰性癥狀雖能顯著減輕，但在第5周沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
與此同時，相比于安慰組，治療組的停藥率更高，這也說明KarXT的安全性依然是需要解決的一個問題。在治療阿爾茲海默癥精 神病的臨床試驗(yàn)中，患者群體還觀察到了昏厥的現(xiàn)象。
總體而言，Karuna需要進(jìn)一步的研究來全面評估，KarXT與現(xiàn)有精 神分裂癥治療方法相比的安全性、耐受性和有效性。
但不管怎么說，在精 神分裂癥領(lǐng)域，KarXT注定將成為“變革者”。
畢竟，現(xiàn)有治療藥物大都是上世紀(jì)90年代批準(zhǔn)的古老品種，精 神分裂癥治療領(lǐng)域已經(jīng)太久沒有“新人”出現(xiàn)了。而KarXT即將打破這一僵局。
更重要的是，在針對陰性患者開展臨床探索之外，KarXT還開展了針對難治性精 神分裂癥以及輔助治療精 神分裂癥的臨床研究。
若最終臨床成功，意味著KarXT將成為首 款全面覆蓋精 神分裂癥的治療藥物；而輔助治療的性質(zhì)，也決定了其與現(xiàn)有藥物除了競爭關(guān)系，還有合作關(guān)系，進(jìn)一步增加覆蓋人群。
也正因此，Karuna在登陸資本市場后便備受關(guān)注，上演了造富神話。對于國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)來說，Karuna的經(jīng)歷未嘗不是一個重要啟示。
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