日前，F(xiàn)DA對(duì)默克的Evobrutinib進(jìn)行了部分臨床擱置，原因是擔(dān)心其在多發(fā)性硬化癥（MS）的III期研究中引起的肝損傷。這項(xiàng)部分臨床擱置決定涵蓋了剛開始使用Evobrutinib的新患者，及在美國接受藥物不足70天的患者。
不過，默克表示，在美國正在進(jìn)行的Evobrutinib治療復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥（RMS）的III期EVOLUTION研究因受試者均已給藥超過70天，將按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行，臨床試驗(yàn)結(jié)果也將于2023年第四季度公布。
被寄予厚望的BTK抑制劑和肝損傷風(fēng)險(xiǎn)
BTK抑制劑（布魯頓氏酪氨酸激酶）是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的關(guān)鍵激酶，在不同類型惡性血液病中廣泛表達(dá)，參與B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡過程。由于BTK抑制劑特異性非常好，在B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病的治療中顯現(xiàn)出非常好的優(yōu)勢(shì)，BTK抑制劑也因此成為血液惡性腫瘤和自身免疫失調(diào)疾病的熱門靶標(biāo)。
目前，全球范圍內(nèi)已有6款BTK抑制劑成功上市，分別為艾伯維和強(qiáng)生共同開發(fā)的伊布替尼（Ibrutinib）、阿斯利康研發(fā)的阿卡替尼（Acalabrutinib）、百濟(jì)神州的澤布替尼（Zanubrutinib）、小野制藥/吉利德的替拉魯替尼（Tirabrutinib）、諾誠健華的奧布替尼（Orelabrutinib）和禮來的Jaypirca（Pirtobrutinib）。
全球已上市BTK抑制劑（公開資料）
雖然在血液瘤領(lǐng)域，BTK抑制劑已經(jīng)是一款成熟產(chǎn)品，但在多發(fā)性硬化癥這一領(lǐng)域，BTK抑制劑卻歷經(jīng)坎坷。
多發(fā)性硬化癥（MS）是一種自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患者的免疫系統(tǒng)會(huì)異常攻擊神經(jīng)細(xì)胞周圍的髓鞘，引起炎癥和組織損傷，破壞大腦、視覺神經(jīng)和脊髓的正常功能，常見癥狀包括肌無力、疲勞和視力損傷，反復(fù)發(fā)作后可最終致殘甚至致死。
默克的Evobrutinib是一種可穿透血腦屏障口服候選BTK抑制劑藥物，在多發(fā)性硬化癥中，靶向BTK蛋白可以降低攻擊神經(jīng)保護(hù)鞘的自身抗體水平，從而促使更好的治療結(jié)果。BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥中的前景吸引了眾多藥企布局，但安全問題掣肘著該領(lǐng)域的成功。
此次Evobrutinib部分臨床暫停的決定主要是基于III期研究中，兩例患者出現(xiàn)了因藥物引起的肝損傷。不過據(jù)默沙東透露，患者并未出現(xiàn)相關(guān)癥狀，也不需要任何醫(yī)療干預(yù)或住院治療，且肝酶指標(biāo)在停用研究藥物后恢復(fù)正常。
轉(zhuǎn)氨酶是反映肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)，它的升高意味著患者的肝功能出現(xiàn)了問題。除Evobrutinib外，賽諾菲的Tolebrutinib、諾誠健華的奧布替尼等BTK抑制劑在MS適應(yīng)癥的臨床探索中都曾因肝毒 性問題被FDA擱置。
MS領(lǐng)域頻頻折戟的BTK抑制劑
Tolebrutinib是賽諾菲研發(fā)的一款具有高透腦活性的口服BTK抑制劑，能夠達(dá)到靶向B淋巴細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞所需的CSF濃度。在Tolebrutinib治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的IIb期研究中，結(jié)果顯示Tolebrutinib在減少患者腦部病灶數(shù)量方面呈劑量依賴性。與安慰劑組相比，60mg Tolebrutinib治療組可使MS疾病活躍度降低85%，研究達(dá)到主要終點(diǎn)。
然而，在接下來的III期臨床研究中，由于發(fā)現(xiàn)了數(shù)例被確認(rèn)為Tolebrutinib治療相關(guān)的肝損傷病例，F(xiàn)DA于去年6月份部分暫停了Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化和重癥肌無力的III期臨床研究。
不過經(jīng)過臨床調(diào)整后，Tolebrutinib治療多發(fā)性硬化癥的臨床試驗(yàn)在2022年10月得以繼續(xù)招募患者。
奧布替尼是諾誠健華研發(fā)的具有高度選擇性的新型BTK抑制劑，旨在用于治療血液瘤及自身免疫性疾病。2020年12月，奧布替尼在中國附條件獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、以及復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）兩項(xiàng)適應(yīng)癥。除了腫瘤適應(yīng)癥外，奧布替尼還在重點(diǎn)布局MS等自身免疫性疾病。
然而去年12月，由于在臨床試驗(yàn)中觀察到肝損傷病例，F(xiàn)DA對(duì)奧布替尼治療MS的II期臨床試驗(yàn)實(shí)施部分臨床擱置。FDA要求奧布替尼在美國進(jìn)行的MS試驗(yàn)將不得開展新的患者招募，美國的受試者如使用奧布替尼70天或更短，將中止用藥，完成超過70天研究的受試者則獲準(zhǔn)繼續(xù)使用奧布替尼。
不過在回應(yīng)投資者時(shí)，諾誠健華則表示，F(xiàn)DA對(duì)奧布替尼實(shí)施部分臨床擱置僅針對(duì)用藥70天以內(nèi)的患者，超過80%的患者用藥已超70天不受影響。而且對(duì)于藥物導(dǎo)致的肝損傷病例，均為肝酶升高，未造成實(shí)質(zhì)性肝損傷。
雖然，兩款藥物目前都未因肝損傷受到太大影響，臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，但是相關(guān)安全性問題仍然是一顆定 時(shí) 炸 彈，給未來研發(fā)之路，埋下了隱患。
BTK抑制劑在MS領(lǐng)域的危與機(jī)
2020年，全球MS患者總數(shù)為282.6萬，預(yù)計(jì)2025年為324.5萬，2030年為370.6萬，復(fù)合年增長(zhǎng)率分別為2.8%和2.7%。雖然市場(chǎng)空間巨大，但BTK抑制劑在MS領(lǐng)域面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。首先是肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，這和MS病人自身內(nèi)環(huán)境有關(guān)，部分自身免疫系統(tǒng)疾病患者本身也有不同程度的肝損傷，利用BTK抑制劑治療MS時(shí)，由于MS患者本身肝功能問題，使BTK抑制劑藥物的毒副作用變強(qiáng)。
其次BTK抑制劑可能會(huì)抑制其他具有相似結(jié)構(gòu)的含半胱氨酸的酪氨酸激酶，或作用于不涉及MS的酪氨酸激酶（TKI）的非激酶靶點(diǎn)，這可能帶來不可控制的影響，從而遏制其治療效果。
因此，在MS領(lǐng)域，BTK抑制劑存在巨大機(jī)遇，但也有重重危機(jī)。最終BTK抑制劑能否攻下MS山頭，我們拭目以待。
主要參考資料：
1. FDA, citing safety concerns, places partial hold on Merck KGaA's MS drug. 2023.4.13；
2. Reich DS, Arnold DL, Vermersch P, et al. Safety and efficacy of tolebrutinib, an oral brain-penetrant BTK inhibitor, in relapsing multiple sclerosis: a phase 2b, randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet Neurol. 2021 Sep;20(9):729-738.
3. Tingyu Wen et al. Inhibitors targeting Bruton's tyrosine kinase in cancers: drug development advances. Leukemia(2020).
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