近日，深圳海博為藥業(yè)有限公司1類新藥「HBW-004285膠囊」在國內(nèi)獲批臨床，用于治療疼痛。
HBW-004285是海博為開發(fā)的一款安全、高效、無成癮性鎮(zhèn)痛藥，它一款選擇性Nav1.8抑制劑，通過阻斷Nav1.8通道，抑制電壓門控鈉離子通道激活而產(chǎn)生的持續(xù)動(dòng)作電位發(fā)放，進(jìn)而阻滯痛覺信號由外周神經(jīng)系統(tǒng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
臨床前頭對頭對比研究顯示：HBW-004285在安全性、有效性等關(guān)鍵成藥性數(shù)據(jù)上較陽性對照物VX-150有著顯著優(yōu)勢，不需要進(jìn)行前藥修飾就可以滿足臨床開發(fā)的需要（VX-150是Vertex研發(fā)的一種Nav 1.8抑制劑，被開發(fā)用于治療骨關(guān)節(jié)炎疼痛、急性疼痛和神經(jīng)性疼痛，曾被FDA授予治療中至重度急性疼痛的突破性療法認(rèn)定）。
關(guān)于Nav1.8及其抑制劑研究進(jìn)展
電壓門控鈉通道是表達(dá)于細(xì)胞膜上的多亞基跨膜糖蛋白，由α和β亞基構(gòu)成。α亞基屬于功能單位，由4個(gè)同源跨膜結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，每個(gè)結(jié)構(gòu)域包含6個(gè)跨膜的疏水α螺旋（S1-S6）。S1-S4構(gòu)成電壓感受器，能夠調(diào)控S5和S6中間的鈉離子通道的親水性，引起細(xì)胞去極化或超極化，完成信號跨膜傳遞。
在人體中α亞基有9種不同的亞型，分別被命名為Nav1.1-1.9。它們的異常失活或激活與多種嚴(yán)重的神經(jīng)、心血管和肌肉系統(tǒng)疾病相關(guān)，其中Nav1.7或Nav1.8的異常會造成痛覺喪失或者疼痛異常等。
Nav1.8是一種主要表達(dá)于傷害感受神經(jīng)元上的河豚毒素不敏感型鈉通道，在外周神經(jīng)系統(tǒng)的痛覺信號傳導(dǎo)中起著關(guān)鍵性作用，是疼痛治療的高選擇性作用靶點(diǎn)。而且，由于Nav1.8不參與中樞神經(jīng)相關(guān)的活動(dòng)，Nav1.8抑制劑不會存在類似阿 片類藥物的成癮性問題，也不會對運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生影響。
迄今，全球已有多家企業(yè)涉足Nav1.8抑制劑領(lǐng)域，如Vertex Pharmaceuticals、輝瑞、GSK、默沙東、恒瑞醫(yī)藥和上海濟(jì)煜等。不過Nav1.8抑制劑開發(fā)并不順利，Vertex Pharmaceuticals的VX-150和輝瑞的PF-04531083均已停止于2期臨床。
目前，全球在研Nav1.8抑制劑并不多，包括Vertex的VX-548、恒瑞醫(yī)藥的HRS-4800、濟(jì)民可信的JMKX000623和海博為藥業(yè)的HBW-004285。
其中Vertex Pharmaceuticals的VX-548進(jìn)展最快，曾被FDA授予治療中、重度急性疼痛的突破性療法認(rèn)定，目前已進(jìn)入3期臨床。2022年3月，VX-548在治療腹部整形手術(shù)或拇囊炎切除手術(shù)后急性疼痛的兩項(xiàng)2期概念驗(yàn)證臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果：與安慰劑相比，高劑量VX-548治療導(dǎo)致疼痛主要終點(diǎn)的迅速、統(tǒng)計(jì)顯著和具有臨床意義的改善。而且，研究中VX-548耐受性良好，無與VX-548相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
恒瑞醫(yī)藥的HRS4800和濟(jì)民可信的JMKX000623均處于1期臨床，其中HRS4800于2021年1月在國內(nèi)獲批臨床。JMKX000623于2022年3月在國內(nèi)獲批臨床，而且其在多個(gè)臨床前動(dòng)物疼痛模型中顯示出顯著的鎮(zhèn)痛作用，并可減少阿 片類鎮(zhèn)痛藥物的用量。值得一提的是，2022年5月，濟(jì)民可信與ORION CORPORATION達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家合作協(xié)議，將JMKX00062在大中華區(qū)以外的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給ORION CORPORATION。
總結(jié)
疼痛是繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三大健康問題，而常用的鎮(zhèn)痛藥物主要是非甾體抗炎藥和阿 片類鎮(zhèn)痛藥物。但非甾體抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用較弱，且存在天花板效應(yīng)。阿 片類鎮(zhèn)痛藥又普遍存在成癮性問題，且藥物濫用嚴(yán)重。整體來看，目前鎮(zhèn)痛藥市場還存在巨大未滿足的市場需求。
Nav1.8抑制劑作為新型鎮(zhèn)痛藥，有望憑借鎮(zhèn)痛效果好、不存在成癮性等優(yōu)勢在鎮(zhèn)痛藥市場占領(lǐng)一席之地。照目前進(jìn)度來看，Vertex Pharmaceuticals的VX-548有望率先出現(xiàn)，給疼痛患者帶來新選擇。我國藥企也積極布局Nav1.8抑制劑領(lǐng)域，但在研藥物大多處于早期臨床。
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