日前，上海億騰景昂生物醫(yī)藥科技有限公司1類新藥「EOC237膠囊」在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實(shí)體瘤。
EOC237是國(guó)內(nèi)首 個(gè)獲批臨床的CDK7抑制劑，也是億騰景昂的首 個(gè)自主研發(fā)項(xiàng)目，其保持了對(duì)靶標(biāo)CDK7的高抑制活性，對(duì)源于乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰 腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌等多種人腫瘤細(xì)胞的顯著抗增殖活性和對(duì)多種異種移植瘤生長(zhǎng)的強(qiáng)效劑量依賴性抑制，且其在吸收、分布、代謝及排泄方面均表現(xiàn)出良好的成藥性。
關(guān)于CDK7
CDK7，即細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶7，由346個(gè)氨基酸組成，其N末端為細(xì)胞周期蛋白H（Cyclin H）結(jié)合區(qū)，C末端為MAT1 結(jié)合區(qū)。由 CDK7、CyclinH 和 MATI參與組成的CDK激活激酶（CAK）復(fù)合物能夠發(fā)生磷酸化后參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、轉(zhuǎn)錄和核受體功能，尤其是雌激素和雄激素受體。
CDK7 通過T環(huán)磷酸化激活CDK1、2、4 和6來控制細(xì)胞周期。大量研究證實(shí)CDK7通過激活CDK4/6磷酸化促進(jìn)G1進(jìn)展，通過CDK2磷酸化促進(jìn)細(xì)胞周期從G1期到S期，以及激活CDK1調(diào)節(jié)G2期向M期過渡。
CDK7參與轉(zhuǎn)錄過程的調(diào)控，其能夠磷酸化RNA聚合酶II大亞基的羧基末端結(jié)構(gòu)域（CTD）5位和7位的Ser殘基，推動(dòng)轉(zhuǎn)錄的起始。而且，CDK7還可以通過磷酸化CDK9來驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)。此外，CDK7介導(dǎo)的磷酸化也可以調(diào)節(jié)包括p53、視黃酸受體、雌激素受體和雄激素受體等在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子活性。
CDK7抑制劑研究進(jìn)展
CDK7與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖對(duì)CDK7存在高度依賴，如三陰性乳腺癌、復(fù)發(fā)或難治性卵巢癌、胰 腺導(dǎo)管腺癌和血液腫瘤等。
CDK7被認(rèn)為是極具潛力的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)，目前全球已出現(xiàn)多款在研CDK7抑制劑，詳見下表。不過在研CDK7抑制劑進(jìn)展緩慢，最快的處于2期臨床。
全球部分在研CDK7抑制劑
來源：公開資料
Samuraciclib（CT-7001）
Samuraciclib（CT-7001）是Emory University Technology Transfer Office研發(fā)的一款選擇性CDK7抑制劑，2021年8月被FDA授予快速審評(píng)資格，用于聯(lián)合氟維司群治療CDK4/6抑制劑耐藥HR/HER2-晚期乳腺癌，以及聯(lián)合化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。2021年9月，Carrick Therapeutics在2021 ESMO大會(huì)宣布Samuraciclib聯(lián)合氟維司群治療激素受體陽性(HR+)、HER2-晚期乳腺癌(BC)的2a期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果：24例療效可評(píng)估患者中，17例(71%)腫瘤縮小，2例(8%)達(dá)到部分緩解(PR)，13例(54%)疾病穩(wěn)定(SD)。
SY-5609
SY-5609是一種高選擇性和強(qiáng)效的口服CDK7抑制劑，2022年9月被FDA授予治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胰 腺癌的孤兒藥資格。SY-5609已被證實(shí)在胰 腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）異種移植模型中可抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，SY-5609可增強(qiáng)吉西他濱在體外PDAC細(xì)胞和體內(nèi)異種移植細(xì)胞中的活性，且在PDAC臨床前模型中增強(qiáng)紫杉醇的活性。2021年ESMO大會(huì)上公布的SY-5609單藥治療多種癌癥的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：在平均接受過4種前期治療的45名難治性患者中，SY-5609在13名（28.9%）患者中達(dá)到疾病穩(wěn)定，其中6名患者的腫瘤縮小達(dá)到20%。其中在接受過多種前期治療的晚期胰 腺癌患者中，SY-5609的臨床活性最為明顯，38.5%（5/13）的可評(píng)估患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，其中兩名患者腫瘤縮小。
XL102
XL102是Exelixis公司從Aurigene公司引進(jìn)的一種選擇性、口服生物可利用的共價(jià)CDK7抑制劑。已公布的XL102治療晚期實(shí)體腫瘤的1期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)顯示：截至2022年9月7日，26例患者接受了XL102治療，其中1例乳腺癌患者和1例脂肪肉瘤患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）。此外，XL102在評(píng)估的劑量水平下耐受性良好。
TY-2699a
TY-2699a是同源康醫(yī)藥自主研發(fā)的一款口服高效、高選擇性小分子CDK7抑制劑，擬用于治療多種晚期腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰 腺癌、小細(xì)胞癌及血液瘤等。在臨床前體外及體內(nèi)藥效試驗(yàn)中，TY-2699a對(duì)多個(gè)瘤種展現(xiàn)了良好的抑制作用，同時(shí)具有良好的耐受性和安全性。此外，TY-2699a在CDK4/6抑制劑獲得性耐藥的乳腺癌模型中也表現(xiàn)出良好活性。2023年2月，TY-2699a在美國(guó)獲批臨床，成為國(guó)內(nèi)首 款獲FDA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的CDK7抑制劑。
此外，越來越多的藥企開始研發(fā)CDK7抑制劑。2021年8月，湃隆生物和Exscientia擴(kuò)大雙方在人工智能新藥研發(fā)方面的合作，聯(lián)合開發(fā)包括特異性CDK7抑制劑在內(nèi)的多個(gè)針對(duì)CDK的抗腫瘤新藥。
總 結(jié)
作為細(xì)胞周期、轉(zhuǎn)錄和內(nèi)分泌受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)因子，CDK7已成為一種極具前景的抗腫瘤藥物靶標(biāo)。在研的多款CDK7抑制劑已顯現(xiàn)出治療多種腫瘤的潛力，且在臨床前研究中顯示出克服癌癥耐藥性的潛力。然而，CDK7抑制劑的開發(fā)之路仍很漫長(zhǎng)且坎坷，Syros Pharmaceuticals已停止注射CDK7抑制劑SY-1365的開發(fā)，禮來也已將CDK7抑制劑LY-3405105從其研發(fā)管線中移除。不過仍有藥企在堅(jiān)守，期待未來CDK7抑制劑可以給腫瘤患者帶來新選擇。
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