• 相關(guān)數(shù)據(jù)在美國(guó)基因和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)(ASGCT) 年會(huì)上公布

       2023年5月18日，北?？党芍扑幱邢薰拘?，根據(jù)北海康成與馬薩諸塞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UMass Chan Medical School）研究協(xié)議開發(fā)的新型第二代基因療法的數(shù)據(jù)于美國(guó)加利福尼亞州洛杉磯舉辦的第 26 屆ASGCT年會(huì)上以海報(bào)形式公布。

       在題為「低劑量腦室內(nèi)給藥的二代AAV基因療法在脊髓性肌肉萎縮癥小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了高效且無(wú)毒 性的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)」 (“Low-dose intracerebroventricular delivery of a second-generation AAV gene therapy for spinal muscular atrophy achieves efficient and toxicity-free motor function rescue in mice”)的研究中，研究人員報(bào)告了一種新型的第二代hSMN1-AAV基因療法。該療法載體由內(nèi)源性SMN1啟動(dòng)子和密碼子優(yōu)化后的人源SMN1基因組成。在脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的小鼠模型中，當(dāng)通過(guò)側(cè)腦室內(nèi)（ICV）給藥后，疾病小鼠的壽命和運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估指標(biāo)優(yōu)于基準(zhǔn)載體治療的小鼠?；鶞?zhǔn)載體的設(shè)計(jì)與目前世界上唯一獲批的治療SMA的基因療法載體相同。此外，與基準(zhǔn)療法治療的小鼠相比，二代基因療法在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）尤其是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的SMN蛋白表達(dá)水平更高，而在外周組織中的表達(dá)更低。

       具體而言，研究人員通過(guò)側(cè)腦室注射將兩種使用不同衣殼蛋白的二代載體與基準(zhǔn)載體進(jìn)行了比較，劑量組分為高劑量（3.3x10^13 vg/kg）和低劑量（1.1x10^13 vg/kg）組。這些劑量是此前報(bào)道的靜脈注射（IV）研究中所使用劑量的十分之一。在高劑量組，經(jīng)過(guò)二代載體和基準(zhǔn)載體治療的小鼠小組在90天研究期結(jié)束時(shí)均達(dá)到100%的存活率；而在低劑量下，兩個(gè)經(jīng)過(guò)二代載體治療的小組的存活率均高于基準(zhǔn)載體治療組。不論劑量如何，經(jīng)過(guò)二代載體治療的小鼠在翻正反射方面的改善速度更快。藥物注射后第9天，其反應(yīng)時(shí)間即達(dá)到與健康對(duì)照組相當(dāng)?shù)乃?，而基?zhǔn)載體治療的小鼠則為第11天。相比于基準(zhǔn)載體治療的小鼠，在高劑量組中，二代載體治療的小鼠在90天后的滾輪跑步機(jī)實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn)顯著優(yōu)越（p=0.043），而且兩個(gè)劑量組的二代載體治療的小鼠在網(wǎng)格測(cè)試中改善速度也更快。重要的是，與基準(zhǔn)載體相比，二代載體在靶向組織特別是CNS中有較高的SMN蛋白表達(dá)，并同時(shí)在非靶向組織中有較低表達(dá)，更接近健康對(duì)照組小鼠組織內(nèi)的蛋白表達(dá)水平。并且，在疾病易感細(xì)胞類型中也觀察到了二代載體優(yōu)越的基因表達(dá)，包括脊髓中的ChAT陽(yáng)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。

       此外，由于有報(bào)道稱AAV基因療法與脊根神經(jīng)節(jié)（DRG）毒 性有某種關(guān)聯(lián)，研究人員評(píng)估了SMA小鼠脊根神經(jīng)節(jié)中的基因表達(dá)情況。在二代基因療法ICV高劑量組注射后的第90天，研究人員沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與高水平SMN蛋白表達(dá)相關(guān)的脊根神經(jīng)節(jié)毒 性的任何證據(jù)。在另一項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)健康小鼠進(jìn)行了超高劑量（1.1x10^14 vg/kg）的ICV注射。與基準(zhǔn)療法相比，二代基因療法在注射一年后仍保持了高水平的SMN蛋白表達(dá)，證明了該療法的持久性療效。并且，研究人員也未發(fā)現(xiàn)與長(zhǎng)期高水平SMN表達(dá)相關(guān)的脊根神經(jīng)節(jié)毒 性的任何跡象，小鼠均擁有正常的雙掌互握反應(yīng)和脊根神經(jīng)節(jié)形態(tài)。

       馬薩諸塞州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)及生理系統(tǒng)副教授、該研究的首席作者謝軍博士表示：“靜脈輸注基因療法已成功用于治療SMA 1型患兒，但治療年長(zhǎng)患者將面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)樗麄冃枰嗟牟《据d體或存在抗AAV抗體。我們的二代hSMN1-AAV載體通過(guò)直接遞送至中樞神經(jīng)系統(tǒng)將為更多SMA患者提供基因治療的可能性。”

       北?？党筛笨偛?、基因療法研究負(fù)責(zé)人Jason West博士表示：“在動(dòng)物模型中使用CAN203進(jìn)行低劑量的ICV輸注產(chǎn)生了更具靶向性的SMN蛋白表達(dá)分布。這使其有可能成為一種更安全、更有效的基因療法，并有潛力在直接輸送到中樞神經(jīng)的情況下用于各年齡段的SMA患者。我們很高興將CAN203從概念驗(yàn)證非臨床研究推進(jìn)到IND授權(quán)研究的階段。”

       馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院

       作為馬薩諸塞大學(xué)系統(tǒng)下的五個(gè)校區(qū)之一，馬薩諸塞UMass Chan醫(yī)學(xué)院由陳曾熙醫(yī)學(xué)院（T.H. Chan Medical School）、晨興生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院（Morningside Graduate School of Biomedical Sciences）、譚清芬護(hù)理學(xué)研究生院 (Tan Chingfen Graduate School of Nursing）、UMass Chan 醫(yī)學(xué)院公共服務(wù)咨詢部門ForHealth Consulting和MassBiologics組成。MassBiologics 是美國(guó)唯一一家非營(yíng)利性、FDA許可的疫 苗、生物制品和病毒載體基因治療制造商。UMass Chan 的使命是通過(guò)在教育、研究、醫(yī)療保健交付和公共服務(wù)方面的領(lǐng)先及創(chuàng)新，推進(jìn)麻省和世界各地不同區(qū)域的健康福祉。在這一過(guò)程中，UMass Chan 已成為世界一流研究機(jī)構(gòu)和初級(jí)護(hù)理教育的領(lǐng)導(dǎo)者，并連續(xù)多年被美國(guó)新聞與世界報(bào)道雜志評(píng)為初級(jí)護(hù)理前10%醫(yī)學(xué)院。作為全美排名前50的醫(yī)學(xué)院之一，UMass Chan每年吸引超過(guò)3億美元的研究資金。2021年，該醫(yī)學(xué)院獲得了晨興基金會(huì)（The Morningside Foundation）1.75億美元的捐贈(zèng)，并更名為UMass Chan Medical School。

       北?？党芍扑幱邢薰竞?jiǎn)介

       北?？党芍扑幱邢薰荆ㄒ韵潞?jiǎn)稱“北?？党?rdquo;，股票代碼1228.HK）是一家在中國(guó)領(lǐng)先并專注罕見疾病領(lǐng)域的全球化的生物制藥公司，致力于創(chuàng)新療法的研究、開發(fā)和商業(yè)化。公司目前擁有14個(gè)具有可觀市場(chǎng)潛力的藥物資產(chǎn)組合，其中包括三種已獲批上市產(chǎn)品和11個(gè)在研藥物。這些產(chǎn)品均針對(duì)一些較普遍的罕見疾病和罕見腫瘤適應(yīng)癥，比如亨特綜合征和其他溶酶體貯積癥、補(bǔ)體介導(dǎo)的疾病、血友病A、代謝紊亂、罕見的膽汁淤積性肝病、神經(jīng)肌肉疾病以及膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

       北?？党傻男乱淮蚣夹g(shù)研發(fā)中心實(shí)驗(yàn)室正在開發(fā)針對(duì)罕見遺傳病，包括龐貝氏癥、法布雷病、脊髓性肌萎縮癥（SMA）和其他神經(jīng)肌肉疾病的新型及潛在治愈性的基因療法，并與世界領(lǐng)先的研究人員和生物技術(shù)公司合作。來(lái)自 SMA 基因治療的動(dòng)物數(shù)據(jù)已在美國(guó)基因和細(xì)胞治療學(xué)會(huì) (ASGCT)、歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會(huì) (ESGCT) 以及世界肌肉組織大會(huì)上發(fā)表。

       公司的全球合作伙伴包括不限于 Apogenix、GC Pharma、Mirum、藥明生物、Privus、UMass Chan醫(yī)學(xué)院、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)部和Scriptr Global 等。