5月22日，Blueprint Medicines宣布FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Ayvakit（Avapritinib，阿伐替尼）的sNDA，用于治療成人惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（ISM）。這意味著Ayvakit成為首 款獲批治療ISM的藥物。
關(guān)于系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）
系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）是一種罕見的疾病，大約95％的患者是由KIT D816V突變引起的。肥大細(xì)胞失控性增殖和激活導(dǎo)致多器官系統(tǒng)出現(xiàn)各種慢性、嚴(yán)重和突發(fā)癥狀。SM可分為5種亞型，即惰性SM（ISM）、冒煙型SM（SSM）、侵襲性SM（ASM）、伴發(fā)其他克隆性血液病的SM（SM-AHN）和肥大細(xì)胞白血?。∕CL），其中后三者被稱為晚期SM。長期以來，ISM的治療通常依靠多種對癥治療藥物，無法從根本上改變疾病進(jìn)程，導(dǎo)致ISM帶來的各種臨床癥狀和臨床負(fù)擔(dān)持續(xù)存在并伴隨患者終身。
關(guān)于Ayvakit
Ayvakit活性成分阿伐替尼是一種強(qiáng)效、高選擇性KIT和血小板衍生生長 因子受體α（PDGFRA）抑制劑，2020年1月被FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶PDGFRA基因18號外顯子突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者，這使Ayvakit成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于GIST的精準(zhǔn)療法，也是第一個(gè)對PDGFRA基因18號外顯子突變型GIST具有高活性的藥物。
2020年9月，阿伐替尼獲EC批準(zhǔn)，作為一種單藥療法，用于治療攜帶PDGFRA基因D842V突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性GIST成人患者，商品名為Ayvakyt。
此外，阿伐替尼經(jīng)獨(dú)特的設(shè)計(jì)可選擇性結(jié)合并抑制D816突變KIT，這是大約95%的SM患者中的一種常見疾病驅(qū)動(dòng)因素。臨床前研究表明，Avapritinib能以亞納摩爾效力強(qiáng)效抑制KIT D816V，并具有最小的脫靶活性。2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Ayvakit新適應(yīng)癥，用于治療晚期SM成人患者，包括：侵襲性SM（ASM）、伴有相關(guān)血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細(xì)胞白血?。∕CL）。
此次，Ayvakit獲批治療成人ISM是基于注冊臨床試驗(yàn)PIONEER（NCT03731260）的積極數(shù)據(jù)。PIONEER試驗(yàn)是迄今為止在ISM中進(jìn)行的最大規(guī)模的隨機(jī)安慰劑對照臨床試驗(yàn)，其關(guān)鍵研究終點(diǎn)包括通過ISM-SAF TSS評估的患者報(bào)告的疾病癥狀變化、患者報(bào)告的生活質(zhì)量、肥大細(xì)胞負(fù)荷的測量和安全性。該試驗(yàn)包括三個(gè)部分：第1部分為劑量發(fā)現(xiàn)研究，第2部分為注冊性研究和第3部分為開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。完成第1部分或第2部分的患者有資格參加第3部分研究。
據(jù)2023年美國過敏、哮喘和免疫學(xué)會(huì)（AAAAI）年會(huì)上公布的PIONEER試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：
（1）在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在所有病理性肥大細(xì)胞負(fù)荷指標(biāo)上均實(shí)現(xiàn)了快速、持久和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的降低；
（2）在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在TSS方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著且臨床上有意義的改善，在ISM-SAF所測量的所有類型的癥狀中都有改善，且隨著時(shí)間的推移而加深；
（3）在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在最嚴(yán)重癥狀評分的平均變化方面取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善（p=0.015）；
（4）在24周時(shí)，與安慰劑相比，阿伐替尼在肥大細(xì)胞增多癥生活質(zhì)量問卷（MC QoL）總分的平均百分比變化方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性與臨床意義的改善。
安全性方面：與安慰劑相比，阿伐替尼具有良好的耐受性和安全性。
在所有治療組中，大多數(shù)不良事件（AEs）均為輕度至中度，導(dǎo)致停藥的治療相關(guān)AEs在兩組中均較低。與阿伐替尼組（5.0％）相比，安慰劑組報(bào)告的嚴(yán)重不良事件更高（11.3％）。試驗(yàn)中最常見的治療相關(guān)不良事件（≥5％）是頭痛（阿伐替尼7.8％ vs安慰劑 9.9％）、惡心（阿伐替尼 6.4％ vs安慰劑 8.5％）、外周水腫（阿伐替尼6.4％ vs安慰劑 1.4％）、眶周水腫（阿伐替尼 6.4％ vs 安慰劑 2.8％）和頭暈（阿伐替尼 2.8％ vs 安慰劑7.0％）。
新適應(yīng)癥的加持，將成為Ayvakit增長的新動(dòng)力。據(jù)Blueprint Medicines公司財(cái)報(bào)，Ayvakit/Ayvakyt 2021年、2022年銷售額分別為59百萬美元和111百萬美元。
此外，除了阿伐替尼，Blueprint Medicines還開發(fā)新一代D816V KIT抑制劑Elenestinib（BLU-263）用于治療ISM，目前處于3期臨床。
在國內(nèi)，阿伐替尼由基石藥業(yè)引進(jìn)，于2021年3月被NMPA批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）GIST成人患者，商品為泰吉華。
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