鐮刀型細(xì)胞貧血癥（SCD）是一種常染色體隱型遺傳病。其發(fā)病原因?yàn)檎５难t蛋白HbA中β-珠蛋白基因發(fā)生了突變，使得蛋白鏈上的谷氨酸被纈氨酸所代替，HbA就變成了有害的血紅蛋白HbS，導(dǎo)致紅細(xì)胞僵硬、粘稠、變形性差、扭曲成“C”或“鐮刀”狀而得名。

       由于SCD患者的紅細(xì)胞變得僵硬和粘稠，導(dǎo)致流向各個(gè)器官的血流會(huì)被阻塞，從而造成多器官損害，患者可能出現(xiàn)貧血、反復(fù)感染、嚴(yán)重急性和慢性疼痛、免疫缺陷等。當(dāng)粘稠的鐮狀紅細(xì)胞阻斷血液流動(dòng)到了組織缺氧的程度就會(huì)出現(xiàn)血管閉塞危象（VOC），這會(huì)導(dǎo)致多器官衰竭，增加死亡幾率。

       作為全球最常見的單基因遺傳病之一，每年大約有27.5萬新生兒患有SCD。近年來，SCD發(fā)病率越來越高，年發(fā)病率約為1/300000，有機(jī)構(gòu)預(yù)測到2050年，這個(gè)數(shù)字將增加到1/40000。迄今為止，SCD的治療手段有限。藥物方面，最早獲批的僅有Hydroxyurea（羥基脲），由于Hydroxyurea會(huì)引起嚴(yán)重的毒副作用，并有致癌風(fēng)險(xiǎn)，因此使用受限。2017年，Emmaus Medical公司研發(fā)的Endari（L-谷氨酰胺口服粉劑）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療5歲及以上的SCD患者，成為近20年來第一個(gè)獲批用于治療SCD的藥物。

       2019年，兩款治療SCD的藥物獲FDA批準(zhǔn)上市，分別是諾華的Adakveo（Crizanlizumab）和Global Blood Therapeutics（GBT）的Oxbryta（Voxelotor），Crizanlizumab是首 款獲批治療VOC的靶向療法，它是一種抗P-選擇素單克隆抗體，能選擇性結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面和血管中血小板上的P-選擇素，導(dǎo)致P選擇素的阻斷，抑制內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞、患病紅細(xì)胞和白細(xì)胞之間的相互作用，而P選擇素是VOC的主要驅(qū)動(dòng)因素之一。2020年，Crizanlizumab在歐洲也獲得了批準(zhǔn)。但在今年1月份公布的III期臨床試驗(yàn)中，crizanlizumab在兩種不同劑量水平下與安慰劑相比，患者參與試驗(yàn)第一年里，導(dǎo)致就醫(yī)的VOC的年化率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。也就是說，crizanlizumab在降低VOC的頻率方面，未優(yōu)于安慰劑。

       Voxelotor則通過增加血紅蛋白對(duì)氧的親和力發(fā)揮作用。由于氧合的鐮刀血紅蛋白不聚合，Voxelotor能阻斷聚合化及由此導(dǎo)致的紅細(xì)胞鐮狀化和破壞。Voxelotor有潛力改善溶血性貧血和氧運(yùn)輸，并有可能潛在地改變SCD的進(jìn)程。2019年12月，Voxelotor被FDA批準(zhǔn)用于治療≥12歲SCD兒童和成人患者的溶血性貧血。

       除了藥物治療外，SCD患者還可以選擇輸血或造血干細(xì)胞移植。其中干細(xì)胞移植已被證明可治愈SCD，但是只有不到18%的患者能夠找到匹配的捐贈(zèng)者，而且在干細(xì)胞移植后，嚴(yán)重的排異反應(yīng)往往也會(huì)讓治療效果大打折扣。

       隨著技術(shù)的發(fā)展，研究人員將目光投向了基因治療，希望從根本上解決問題?；蛑委熓侵笇⑼庠凑；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊。_(dá)到治療目的。目前治療SCD的基因療法進(jìn)展如下：

進(jìn)入臨床階段的SCD基因療法（來源：公開資料）

       Vertex/CRISPR Therapeutics——exa-cel

       Exa-cel是一款自體、體外CRISPR/Cas9基因編輯療法。其通過在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。HbF可以攜帶氧氣，在出生時(shí)自然存在。通過exa-cel治療，可以提高HbF水平，從而減少SCD患者的疼痛和VOC發(fā)生頻率。

       在關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)CLIMB SCD-121中，共招募31例12-35歲的SCD患者，主要終點(diǎn)為至少12個(gè)月未發(fā)生VOC的患者比例。中位隨訪10.2個(gè)月后，試驗(yàn)結(jié)果顯示，全部31例患者中均未發(fā)生任何VOC。血紅蛋白中HbF平均占比在輸注后提升至40%以上，并且能夠長期維持。安全性方面，未發(fā)生exa-cel相關(guān)的不良事件。

       此前，Exa-cel已獲得FDA授予治療SCD的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定、以及快速通道和孤兒藥資格。2022年9月，Vertex /CRISPR Therapeutics宣布，啟動(dòng)向FDA遞交exa-cel的生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）的滾動(dòng)上市申請(qǐng)，用于治療輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）和嚴(yán)重SCD。今年4月3日，Exa-cel完成了BLA滾動(dòng)提交申請(qǐng)。

       Bluebird bio——lovo-cel

       lovo-cel是Bluebird bio研發(fā)的一種用于治療SCD的一次性基因療法，其設(shè)計(jì)目的是將改良形式的β-珠蛋白基因（βA-T87Q珠蛋白基因）的功能拷貝添加到患者自身的造血干細(xì)胞中。一旦患者具有βA-T87Q珠蛋白基因，他們的紅細(xì)胞可以產(chǎn)生抗鐮狀血紅蛋白（HbAT87Q），從而降低HbS的比例，其目標(biāo)是減少鐮狀紅細(xì)胞、溶血和其他并發(fā)癥。

       此前，lovo-cel用于治療SCD已獲得FDA授予的孤兒藥指定、快速通道指定、RMAT指定和罕見兒科疾病指定。今年4月24日，Bluebird bio宣布向FDA提交lovo-cel治療12歲及以上有VOC病史的SCD患者的BLA。

       Beam Therapeutics——BEAM-101

       BEAM-101通過在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行基因組改造，使其模仿遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥個(gè)體中的單核苷酸多態(tài)性，來緩解導(dǎo)致SCD的遺傳突變的不良影響。BEAM-101于2021年11月獲得了FDA的IND批準(zhǔn)。和其他體外基因編輯療法一樣，BEAM-101也面臨著與化療清髓相關(guān)的毒 性，為此，Beam公司的下一波SCD體外項(xiàng)目將對(duì)細(xì)胞的編輯方案進(jìn)行調(diào)整，使得編輯后的細(xì)胞能夠逃避抗體攻擊。

       Editas Medicine——EDIT-301

       EDIT-301是一款體外基因編輯療法，它由患者來源的CD34+造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞組成，使用進(jìn)行CRISPR基因編輯的新型Cas酶AsCas12a，對(duì)細(xì)胞編碼胎兒血紅蛋白的基因的啟動(dòng)子進(jìn)行編輯。經(jīng)過基因編輯的CD34+細(xì)胞可持續(xù)增加HbF生成。因此，此療法具有通過一次性治療，給SCD患者提供持續(xù)性緩解的潛力。

       去年12月，Editas Medicine公布了EDIT-301的I/II期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果：兩名接受治療的SCD患者均獲得中性粒細(xì)胞和血小板定植，并且在隨訪過程中沒有發(fā)生VOC。其中一名患者在接受治療5個(gè)月時(shí)血紅蛋白水平恢復(fù)到正常水平，超過95%的血紅細(xì)胞中的HbF水平增加，血紅細(xì)胞中的HbF水平超過了抑制血紅細(xì)胞鐮刀化的閾值。安全性方面，EDIT-301的安全性與自體造血干細(xì)胞移植的安全性特征相似，表現(xiàn)出良好的耐受性。

EDIT-301研究結(jié)果（圖片來源：Editas公司官網(wǎng)）

       SCD被稱作“死神的鐮刀”，同時(shí)SCD賽道也是基因治療領(lǐng)域的一個(gè)縮影?；虔煼ㄒ恢北徽J(rèn)為與SCD可以相互成就，而引來多家藥企重兵布局，其中有成功也有折戟沉沙。目前，哪款藥物率先獲批上市，哪款產(chǎn)品更有前景，尚無法做出判斷。但隨著眾多藥企在多條技術(shù)路線上的持續(xù)發(fā)力，SCD的臨床需求正在得到緩解，患者也將迎來更多安全有效的治療方案。

       參考：

       1.https://www.biospace.com/article/bluebird-s-scd-gene-therapy-released-from-partial-hold；

       2.https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-sickle-cell-medicine-adakveo-approved-europe-prevent-recurrent-vaso-occlusive-crises；

       3.《新藥資訊：鐮狀紅細(xì)胞病新藥新藥voxelotor獲FDA批準(zhǔn)上市》，醫(yī)伴旅，2020-02-27；

       4.EDIT-301 Phase 1/2 Study in Patients with Severe Sickle Cell Disease. Retrieved December 6, 2022, from https://ir.editasmedicine.com/static-files/10178590-881e-4c3b-b462-b0ce5be2ca26.