生物制藥行業(yè)由于所用物料來源復雜、工藝復雜，而且多攜帶一些微生物污染源，因此具有較高的生物安全風險。不僅如此，在生物制品原液和制劑生產(chǎn)過程，部分工藝和中間產(chǎn)品也可能具有一定的生物安全風險。
2023年6月9日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關于公開征求《疫苗生產(chǎn)車間生物安全標準》國家強制性標準（征求意見稿）意見的公告》，針對疫苗車間生物安全管理，發(fā)布了強制性標準。雖然這份文件還處于征集意見階段，但是肯定會對過去廠房的改造和新建廠房設計施工產(chǎn)生明顯影響。而且可能對存在類似風險因素的細胞類等產(chǎn)品的生產(chǎn)設施產(chǎn)生一定影響。筆者根據(jù)自己掌握的信息，梳理法規(guī)和指南，并對重點條款進行解析，希望可以為生物制藥同仁提供借鑒。
第一部分：生物安全法關鍵條款介紹
2021年4月15日開始實施的《生物安全法》是基于新冠疫情和多起涉及生物安全事件而起草的一部重要法律。其主要內(nèi)容分為十個章節(jié)，其中和制藥行業(yè)密切相關的章節(jié)是第四章（生物技術研究、開發(fā)與應用安全）和第五章（病原微生物實驗室生物安全）。
關鍵條款解析
第三十八條 從事高風險、中風險生物技術研究、開發(fā)活動，應當由在我國境內(nèi)依法成立的法人組織進行，并依法取得批準或者進行備案。
第四十四條 設立病原微生物實驗室，應當依法取得批準或者進行備案。個人不得設立病原微生物實驗室或者從事病原微生物實驗活動。
第七十八條 違反本法規(guī)定，有下列行為之一的，由縣級以上人民政府有關部門根據(jù)職責分工，責令改正，沒收違法所得，給予警告，可以并處十萬元以上一百萬元以下的罰款：
（一）購買或者引進列入管控清單的重要設備、特殊生物因子未進行登記，或者未報國務院有關部門備案；
（二）個人購買或者持有列入管控清單的重要設備或者特殊生物因子；
（三）個人設立病原微生物實驗室或者從事病原微生物實驗活動；
（四）未經(jīng)實驗室負責人批準進入高等級病原微生物實驗室。
分析：制藥企業(yè)的微生物實驗室根據(jù)業(yè)務需要，一般設立控制菌檢測實驗室，這個實驗室需要備案。如果制藥企業(yè)從事的藥品研發(fā)工作涉及更高等級的病原微生物種類，需要獲得批準。
第二部分：病原微生物分類修訂進展
2021年12月31日，國家衛(wèi)健委發(fā)文對《人間傳染的病原微生物目錄》進行修訂。在此之前，行業(yè)一直使用2006版的《人間傳染的病原微生物目錄》。
主要變化01-類別次序調(diào)整
在2006版《人間傳染的病原微生物名錄》中將人間傳染的病原微生物按危害程度由高到低分為四類：第一類、第二類、第三類和第四類；而2021年12月31日國家衛(wèi)健委發(fā)布《人間傳染的病原微生物目錄》（征求意見稿），擬將病原微生物分類與世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《實驗室生物安全手冊》（第三版）分類接軌，按危害程度由高到低分為第四類、第三類、第二類、第一類。經(jīng)過調(diào)整后，中國病原微生物分類目錄就和WHO標準保持了一致，便于管理和交流。
主要變化02-病原微生物數(shù)量發(fā)生變化
對于細菌、真菌、病毒的種類，新版《目錄》也作出了調(diào)整，其中，真菌的變動最大。2006年版《名錄》中病毒為160種、附錄6種，而2021年修訂后《目錄》病毒為167種、附錄7種；2006年版《名錄》中細菌、放線菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體類為155種，而2021年修訂后《目錄》細菌、放線菌、衣原體、支原體、立克次體、螺旋體類為159種；2006年版《名錄》中真菌類為59種，而2021年修訂后《目錄》真菌類為166種。
第三部分：疫苗車間生物安全關鍵條款解析
整體變化情況
關鍵條款分析
4.1.2 企業(yè)生物安全委員會應明確生物安全風險管理目標；將風險管理納入企業(yè)文化建設和日常工作中；確保風險應對措施落實在安全管理體系文件中。
4.1.3 風險評估應由對所涉及的病原微生物、設施設備及生產(chǎn)檢驗流程熟悉的專業(yè)人員（不限于本企業(yè)內(nèi)）進行。
分析：從上面內(nèi)容可以看出，疫苗企業(yè)應該成立生物安全委員會，并開展工作。而且實施生物安全評估工作是，必須由專業(yè)人員實施。這是正確的要求，只有這樣才能確保評估工作的實效和科學性。
5.2低生物安全風險車間，指用減毒株或弱毒株等病原微生物生產(chǎn)疫苗的車間。
5.3高生物安全風險車間，指用高致病性病原微生物或特定的菌（毒）株生產(chǎn)疫苗的車間。
分析：新的標準給出了劃分高低生物安全車間的標準，也為疫苗行業(yè)實施有效管控提供了依據(jù)和判斷尺度。
6.4 企業(yè)應設生物安全負責人，負責生物安全管理事宜，當發(fā)現(xiàn)存在生物安全隱患時，具有立即停止相關生產(chǎn)活動的權(quán)限。生物安全負責人應當具有相應的專業(yè)知識，具有醫(yī)學、藥學等相關專業(yè)本科及以上學歷（或中級及以上職稱），并具有5年以上從事相關領域管理經(jīng)驗。生物安全負責人與車間負責人不能為同一人。
分析：看來疫苗車間關鍵人員團隊會增加生物安全負責人這個職位，而且和車間負責人要分開單獨設立；這樣要求的目的是起到制約作用，避免野蠻生產(chǎn)，導致生物安全事件發(fā)生。
7.2.1.4應將防護區(qū)內(nèi)氣壓控制為相對室外大氣負壓。涉及病原微生物操作的核心工作區(qū)（間）的氣壓（負壓）與室外大氣壓的壓差值應不小于40Pa，與相鄰工作走廊（或緩沖間）的壓差（負壓）應不小于15Pa，其余房間與室外方向上相鄰相通房間的最小負壓差應不小于10Pa。
分析：上面具體要求對于疫苗企業(yè)實施有效生物安全管理具有很強指導意義，也對舊車間改造和新車間布局設計產(chǎn)生明顯影響。
7.2.2.2 防護區(qū)的圍護結(jié)構(gòu)應能承受送風機或排風機異常時導致的空氣壓力載荷。
7.2.2.3 設置于二級屏障內(nèi)的涉及病原微生物操作的一級屏障設備（如隔離器、生物安全柜、密閉排風罩、工藝生產(chǎn)罐體系統(tǒng)等）、管道及閥門等應有機制保證使用過程中無病原微生物泄漏。
7.2.2.5 防護區(qū)內(nèi)所有的門應可自動關閉，應設觀察窗，玻璃應耐撞擊、防破碎。
分析：從上面要求看，高風險生物制品車間設計和施工要考慮這些特殊要求。而且所選建筑材料的材質(zhì)可以耐受很大負壓壓力的載荷。不僅如此，如果要實現(xiàn)關鍵區(qū)域內(nèi)的門可自動關閉，需要對門實施自動化控制，并確保維持在正常工作狀態(tài)。
7.2.3.4車間的外部排風口應設置在主導風的下風向（相對于新風口），與新風口的直線距離應大于12 m，應至少高出本車間所在建筑的頂部2 m，應有防風、防雨、防鼠、防蟲設計，但不應影響氣體向上空排放。
7.2.3.7在防護區(qū)外使用生物安全型高效空氣過濾裝置，應有證明其有效性的型式檢驗報告。其結(jié)構(gòu)應牢固，應能承受2500 Pa的壓力，整體密封性應達到在關閉所有通路并維持腔室內(nèi)溫度在設計范圍上限的條件下，若使空氣壓力維持在1000 Pa時，腔室內(nèi)每分鐘泄漏的空氣量應不超過腔室凈容積的0.1%。
分析：這些技術要求對于維護向潔凈區(qū)外部排放氣體的安全性，至關重要。而且所選擇的HEPA等關鍵部件必須達到上述條款提到的技術要求。
總 結(jié)
綜上所述，在持續(xù)3年的新冠疫情之后，為了促進生物制藥行業(yè)健康發(fā)展，控制生物安全事件的發(fā)生，國家各部委對于生物安全工作持續(xù)提高重視程度，并陸續(xù)出臺相關法律和規(guī)范。這些都需要制藥行業(yè)管理團隊和技術團隊持續(xù)關注和學習，并針對相關條款，對于自己運營業(yè)務的影響，持續(xù)評估和應對。
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質(zhì)量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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