藥物的生命周期中，專利期起著舉足輕重的作用。專利期內(nèi)，藥企可以享有市場壟 斷權(quán)和較高的藥價，使其能夠回收研發(fā)成本并獲利。一旦專利期結(jié)束，仿制藥企業(yè)可從中找尋機會，而原研企業(yè)依靠專利保護獲得的銷售額和利潤就會大幅下降。
小分子化藥作為臨床上最常用的藥物類型，其專利期結(jié)束后的影響范圍也最為廣泛。未來5年約有130個小分子化藥核心專利到期，本文梳理了其中7個全球銷售百億元級別的重磅藥物，以供企業(yè)研發(fā)立項參考。
表1 未來5年核心專利到期的7個百億暢銷小分子化藥
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
01
伊布替尼（Ibrutinib；2026年）
伊布替尼（Ibrutinib）是第一個上市的BTK抑制劑，2013年在美國上市，2017年在中國上市；目前全球已獲批五款BTK抑制劑，主要用于治療多種B細胞淋巴瘤。
作為全球首 個獲批的BTK抑制劑，伊布替尼適應(yīng)癥覆蓋最多，市場份額最高；但二代和三代BTK抑制劑著力提高藥物靶向性及安全性，受到同類競品市場爭奪，2022年伊布替尼的銷售額下滑。
圖1 伊布替尼全球及中國醫(yī)院銷售額
注：全球銷售額為2022年全年數(shù)據(jù)，中國醫(yī)院銷售額為2022年上半年數(shù)據(jù)，下同。
數(shù)據(jù)來源：藥智全球暢銷藥數(shù)據(jù)庫、藥智醫(yī)院銷售數(shù)據(jù)庫
國內(nèi)仿制方面，先聲藥業(yè)于2022年10月成功獲批，北京海步藥業(yè)于2023年1月提交上市申請，江西科睿藥業(yè)、杭州中美華東制藥、齊魯制藥在BE試驗階段，預(yù)計2026年專利到期后，伊布替尼市場競爭激烈。
02
瑞德西韋（Remdesivir；2029年)
瑞德西韋（Remdesivir）最初針對丙型肝炎而研發(fā)，后發(fā)現(xiàn)它是一個廣譜抗病毒 藥物。2020年新冠病毒疫情爆發(fā)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在感染早期（住院患者癥狀出現(xiàn)10天內(nèi)，非住院7天內(nèi)）使用瑞德西韋，可延緩疾病進展以及降低重癥死亡風(fēng)險。這些作用也讓瑞德西韋成為第一個經(jīng)科學(xué)驗證且廣泛使用的新冠抗病毒 藥。
美國臨床試驗結(jié)果表明，接受瑞德西韋治療5天和10天療程的COVID-19患者臨床狀態(tài)得到了相似的改善效果，至少有52％的患者在治療14天后出院。但瑞德西韋在中國的上市之路并不順利，即便瑞德西韋最早在中國進行III期臨床試驗，但試驗結(jié)果顯示對于重度COVID-19成年患者并沒有統(tǒng)計學(xué)上顯著的臨床獲益；對于輕度或中度COVID-19成年患者的試驗，由于入組人數(shù)不夠暫停試驗。基于臨床試驗結(jié)果，瑞德西韋未在中國上市。
瑞德西韋是注射給藥，隨著奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（Paxlovid）、莫諾拉韋（Molnupiravir）及阿茲夫定等口服新冠治療藥物的上市，瑞德西韋市場有所下滑。
圖2 瑞德西韋全球銷售額
03
卡利拉嗪（Cariprazine；2028年）
卡利拉嗪（Cariprazine）是艾伯維和Gedeon Richter Plc聯(lián)合開發(fā)的一種口服、每日1次的非典型抗精 神病藥，于2015年9月首次獲批上市，用于治療成人I型雙相情感障礙（雙相抑郁癥）、與I型雙相情感障礙相關(guān)的躁狂發(fā)作、成人精 神分裂癥。
2022年卡利拉嗪的全球銷售額為174.92億美元，同比增長29%，市場增長迅猛，并且還在進行新適應(yīng)癥的拓展。
圖3 卡利拉嗪全球銷售額
卡利拉嗪的原研未進入中國，康弘藥業(yè)和京新藥業(yè)的申請已獲批臨床，其中京新藥業(yè)已完成BE試驗，預(yù)計不久將提交上市申請。
04
阿貝西利（Abemaciclib；2029年）
阿貝西利（Abemaciclib）由禮來制藥研發(fā)，最早于2017年9月獲FDA批準上市，2020年12月在中國上市，用于激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
阿貝西利是全球上市的第3款CDK4/6抑制劑，相較于同類型藥物，阿貝西利具有可以作為單一療法的優(yōu)勢。2022年1月，阿貝西利新適應(yīng)癥獲批上市：聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）適用于激素受體（HR）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、淋巴結(jié)陽性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的輔助治療。新適應(yīng)癥的獲批，有利于阿貝西利進一步攻占乳腺癌市場。
圖4 阿貝西利全球及中國醫(yī)院銷售額
05
阿可替尼（Acalabrutinib；2026年）
阿可替尼（Acalabrutinib）是阿斯利康研發(fā)的新一代選擇性BTK抑制劑，它可以與BTK共價結(jié)合，抑制其活性。
2017年阿可替尼獲得美國FDA的加速批準，用于二線治療套細胞淋巴瘤（MCL）。2019年阿可替尼再次獲得FDA批準，作為初始療法或后續(xù)療法治療慢性淋巴性白血?。–LL）或小細胞淋巴瘤（SLL）成人患者。阿可替尼于2023年3月獲得國家藥品監(jiān)督管理局的附條件批準上市，用于成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者。
根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺的公示信息，阿斯利康正在中國開展阿可替尼治療慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤、既往未接受過治療的無del(17p)或TP53突變的慢性淋巴細胞白血病的III期臨床試驗。
圖5 阿可替尼全球銷售額
06
阿帕他胺（Apalutamide；2027年）
阿帕他胺（Apalutamide）是強生旗下楊森制藥公司研發(fā)的一款口服雄激素受體（AR）抑制劑，于2018年2月獲FDA批準上市，是全球首 個治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的藥物，也是首 個FDA批準的依據(jù)無轉(zhuǎn)移生存期的臨床重點獲批上市的抗前列腺癌新藥。隨后其聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）用于治療轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌（mCSPC）的新適應(yīng)癥也獲FDA批準。
阿帕他胺最早于2019年在中國獲批，適應(yīng)癥為nmCRPC和轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌治療敏感性前列腺癌（mHSPC）。阿帕他胺屬于第二代雄激素受體拮抗劑，臨床優(yōu)勢明顯，2022年全球銷售額131.15億元，同比增長55.33%，市場快速增長。
圖6 阿帕他胺全球及中國醫(yī)院銷售額
07
布瑞哌唑（Brexpiprazole；2026年）
布瑞哌唑（依匹哌唑，Brexpiprazole）是靈北制藥和大冢制藥共同研發(fā)的一款非典型抗精 神病藥物，是血清素受體5-HT1A和多巴胺受體D2和D3的部分激動劑，同時還是血清素受體5-HT2A和5-HT2B以及腎上腺素受體α-1和α-2的部分拮抗劑。2015年7月10日，布瑞哌唑獲FDA批準上市，用于精 神分裂癥和重度抑郁癥。
國內(nèi)方面，藥友制藥和苑東生物于2021年申請的仿制都未獲批；成都康弘藥業(yè)于2019年申請的改良制劑依匹哌唑口崩片臨床試驗獲批。原研2022年12月遞交了布瑞哌唑片5.1類新藥上市申請。
靈北制藥和大冢制藥也在探索將布瑞哌唑擴展至治療阿爾茨海默癥患者躁動、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、邊緣型人格障礙等，其中治療阿爾茨海默癥患者躁動III期臨床試驗已完成。
圖7 布瑞哌唑全球銷售額
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