作為在降糖、減肥雙領域引發(fā)巨大關注的靶點，GLP-1一直熱度不減。然而，近期這一靶點卻頻遭滑鐵盧。

       輝瑞終止一款口服GLP-1藥物開發(fā)

       6月26日，輝瑞宣布，將停止開發(fā)其尚處于臨床試驗階段的肥胖癥和糖尿病藥物Lotiglipron，將把重點放在另一種口服減肥藥物Danuglipron上。

來源：輝瑞官網

       Lotiglipron是輝瑞開發(fā)的一款針對肥胖癥和糖尿病的藥物，患者每天只需口服一次。但在中期臨床研究中，患者出現了轉氨酶升高的現象，這意味著肝細胞和肝功能受損。

       盡管輝瑞表示，沒有患者出現與肝 臟相關的癥狀或副作用，也沒有患者出現肝衰竭或者需要治療。但是受此消息影響，輝瑞當天股價下跌3.66%。

       事實上，Lotiglipron本是作為輝瑞第二代口服GLP-1R激動劑開發(fā)的。根據臨床試驗登記信息，輝瑞開發(fā)了兩款口服GLP-1R激動劑，分別是第一代的Danuglipron和第二代的Lotiglipron。其中Lotiglipron的PK有明顯改善，半衰期顯著延長。第一代的Danuglipron需要每天服藥兩次，Lotiglipron只需要每天服藥一次。

       而此次Lotiglipron的“掉鏈子”，使得輝瑞不得不把重心轉移到Danuglipron上。那么，Danuglipron的療效如何呢？

       根據輝瑞此前公布的數據，在Danuglipron治療2型糖尿病成人患者的隨機、雙盲、安慰劑對照IIb期臨床試驗中，結果顯示，治療16周后，與安慰劑相比，80mg BID、120mg BID Danuglipron組受試者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平分別降低0.96%與 1.18%（與基線相比）；空腹血糖（FPG）水平分別降低25.71%與 31.93%；在體重方面，可顯著降低受試者體重2.48%和4.60%（約10磅）。

       在另一項IIa期臨床研究數據顯示，在曾接受過二甲雙胍治療的2型糖尿病患者中，在接受治療12周后，200mg BID Danuglipron受試者HbA1c水平顯著降低1.57%（安慰劑組 0.32%），體重降低5.4kg（安慰劑組0.4kg）。

       在減重方面，目前正處于II期臨床研究階段，其IIb期試驗將于今年下半年完成。

       安全性方面，Danuglipron最常見的不良事件是惡心、嘔吐和腹瀉，多為輕中度。Danuglipron沒有出現像Lotiglipron一樣肝轉氨酶升高的副作用。

       從目前臨床數據來看，在減重方面，Danuglipron的效果能夠媲美諾和諾德的索馬魯肽（30周內平均減重約9.9磅），且起效更快（Danuglipron 16周內可減重約10磅）；但在降低血糖方面，Danuglipron不敵索馬魯肽。

       阿斯利康接連放棄兩款GLP-1產品

       在GLP-1這條賽道上，不得志的還有阿斯利康。今年4月12日，阿斯利康決定終止開發(fā)旗下一款中后期GLP-1R/GCGR激動劑Cotadutide（每日1次）。它是由MedImmune自主研發(fā)的一款胃泌酸調節(jié)素（OXM）類似藥物，MedImmune于2007年被阿斯利康收購。

       在臨床前研究中，Cotadutide在小鼠體內血漿半衰期約為5小時，與諾和諾德的利拉魯肽相近（約7小時）。而且在與利拉魯肽的頭對頭IIb期研究中，Cotadutide也表現出不錯的療效，所有劑量組的減重和降糖效果均不亞于利拉魯肽組。

       但是盡管療效顯著，Cotadutide并沒有在降糖和減重方面顯示出巨大的臨床優(yōu)勢。

       同樣的，今年6月21日，阿斯利康終止其口服GLP-1R激動劑（GLP-1RA）AZD0186，原因為“臨床數據結果優(yōu)勢不達預期，無法展示競爭力”。因此，在對第一階段數據初步分析后，阿斯利康決定終止AZD0186的臨床研究。

       可以看出，兩款藥物的放棄均是由于其臨床療效不會優(yōu)于競爭對手，這在“高手云集”的GLP-1賽道，很難殺出一條“血路”，因此，阿斯利康選擇及時止損。

       GLP-1藥物研發(fā)

       一半海水，一半火焰

       GLP-1，即胰高血糖素樣肽1，是一種主要由腸道L細胞分泌的多肽類 激素。其受體GLP-1R在主要表達在胰島β細胞、胃、小腸、心臟、腎 臟、肺及大腦等組織，結合GLP-1被激活后能夠刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，從而促進葡萄糖的代謝，降低血糖；還能夠延緩胃排空并抑制食欲。因此GLP-1R已成為減重和治療2型糖尿病的重要靶點。

       目前，GLP-1類藥物已上市多款。與輝瑞和阿斯利康不同，禮來和諾和諾德作為這一賽道的主要競爭者，兩者占據近90%的GLP-1RA市場份額，同時均獲得了不菲的銷售收入。

       已上市GLP-1RA產品

來源：藥渡數據

       做為全球第二款上市的GLP-1R激動劑，諾和諾德的利拉魯肽于2017年登頂GLP-1RA銷售榜首，當年銷售額為35億美元。而后隨著禮來度拉糖肽的上市，利拉魯肽銷量開始下跌。

       從2019-2021年，度拉糖肽已經連續(xù)五年霸榜GLP-1銷量。III期臨床研究顯示，經過26周治療之后，度拉糖肽降低HbA1c可達1.73%，血糖達標率提高至64.8%，在HbA1c≥8.5%的中國患者人群中，度拉糖肽降低HbA1c可達2.3%。

       而諾和諾德并未就此罷休。其隨后推出的司美格魯肽是度拉糖肽的強勁對手，除了降血糖外，它還在體重、血壓方面表現出明顯的代謝獲益。諾和諾德還開發(fā)出了司美格魯肽的口服劑型（索馬魯肽），大大提高了患者依從性。2021年，司美格魯肽減重適應癥（商品名Wegovy）獲批，使其一度成為GLP-1RA的標桿產品。2022年，司美格魯肽全年銷售額為109億美元，超過度拉糖肽的74.4億美元，成為GLP-1RA銷售冠軍。

       不過，2022年，禮來推出了更佳的GLP-1產品——替爾泊肽（Tirzepatide）。這是一款GLP-1R/GIPR雙重激動劑。替爾泊肽于2022年Q2上市，用于2型糖尿病的治療。今年4月份，禮來公布了替爾泊肽治療肥胖癥或超重群體的全球III期臨床試驗 SURMOUNT-1的關鍵數據。

       結果顯示，替爾泊肽（5mg、10mg、15mg）治療組患者第72周時減重效果均顯著優(yōu)于安慰劑對照組，同時接受最高劑量（15mg）替爾泊肽治療的亞組平均體重降低 22.5%（約 24公斤），其中63%的受試者體重降低至少20%。

       4月底，禮來又公布了替爾泊肽針對肥胖癥的III期臨床 SURMOUNT-02研究，結果顯示，15mg高劑量替爾泊肽在72周實現15.7%的減重效果，即在基線100.7kg的體重下減重15.6kg。

       替爾泊肽的減重及降糖效果均優(yōu)于司美格魯肽。2023Q1，替爾泊肽斬獲5.685億美元的單季度銷售額。分析師預測在2023年完成的商業(yè)化年中，替爾泊肽銷售額有望超過10億美元，到2030年底達到175億美元，潛力十足。

       這還不算完，近日禮來攜GLP-1R/GIPR/GCGR三重激動劑LY3437943（Retatrutide）在NEJM雜志亮相，其II期臨床試驗結果顯示，有83%使用12mg劑量的肥胖或超重成人患者在經過24周的治療后，達成至少15%的體重下降。這是迄今為止達成最高減重幅度的藥品。

       綜上，可以看出，GLP-1賽道隨著入局者的增多，其競爭門檻也被提的更高。歸根結底，這是一場屬于實力選手的游戲。前有諾和諾德，后有禮來，還有一眾大小藥企參與，如果沒有超強的實力，入局者很難在這場殘酷的競爭中有出路。尤其是近期EMA的一封安全信號警告信提示，GLP-1類藥物可能與甲狀腺癌的發(fā)生有關，這無疑提高了GLP-1RA研發(fā)的技術壁壘。目前各大藥企都在構筑自己的核心優(yōu)勢，從長效到口服，適應癥也從降糖、減重拓展到NASH、神經退行性疾病、心血管疾病等。未來要想避免被淘汰的命運，唯有不斷提升自身實力。

       參考來源

       https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-drops-another-glp-1-after-phase-1-data-busts-market-beating-diabetes-hopes；

       https://www.fiercebiotech.com/biotech/mercks-efinopegdutide-bests-ozempic-tease-phase-2-nash-data；

       SURMOUNT-1, Results of the first Phase 3 Obesity Trial with Tirzepatide, the novel GIP/GLP-1 Receptor Agonist；

       Jastreboff AM. et al. “Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial” (2023) N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972.