近日，齊魯制藥1類創(chuàng)新藥伊魯阿克獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準上市，用于既往接受過克唑替尼治療后疾病進展或對克唑替尼不耐受的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。
伊魯阿克是齊魯制藥研發(fā)的一款新型ALK/ROS1抑制劑，可抑制不同融合類型的野生型及ALK抑制劑耐藥突變的ALK激酶活性；還能有效抑制不同融合類型ROS1激酶活性。
伊魯阿克本次獲批基于一項單臂II期臨床研究。試驗共入組146例ALK+ NSCLC患者，中位隨訪時間18.2個月，獨立評審委員會（IRC）評估的客觀緩解率（ORR）為69.9%，疾病控制率（DCR）為96.6%，中位無進展生存期（mPFS）為19.8個月，緩解持續(xù)時間為14.4個月，總體生存期（OS）尚未成熟；在基線有腦轉移的90例患者中，IRC評估的ORR為63%。
基于臨床研究展現(xiàn)的突出療效，目前伊魯阿克已進入《2023年CSCO非小細胞肺癌診療指南》和《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南（2023年版）》。隨著研究數(shù)據(jù)的不斷充實，伊魯阿克在ALK+ NSCLC領域的治療地位逐步得到鞏固。??
“鉆石突變”——ALK融合
ALK，即間變性淋巴瘤激酶，屬于胰島素受體（IR）蛋白-酪氨酸激酶超家族的成員。成熟的ALK蛋白包含胞外配體結合結構域、跨膜結構域和細胞內酪氨酸激酶結構域，在配體誘導作用下形成同源二聚體被激活，具有調節(jié)細胞增殖、分化并抑制凋亡等作用。
ALK基因在包括NSCLC、間變大細胞淋巴瘤和神經(jīng)母細胞瘤在內的一系列惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn)，存在重排、點突變或擴增等形式。其中ALK融合基因突變是最常見的形式，由于使用相應的靶向藥物可以獲得較長的生存期，因此ALK融合突變有“鉆石突變”之稱。
ALK抑制劑百花齊放
靶向ALK基因突變的藥物至今已經(jīng)發(fā)展到第三代，每一個藥物的治療推薦也是一步步走向了一線，這些藥物的上市已為疾病治療和預后帶來了巨大的改善。目前，在我國上市的ALK抑制劑，除了伊魯阿克外，還有6款。
我國已獲批上市的ALK抑制劑（來源：公司公開資料整理）
克唑替尼作為首 個ALK抑制劑，可對ALK、c-MET及ROS-1融合蛋白產生抑制作用，目前已在美國、中國、日本、歐洲等多個國家和地區(qū)獲批用于ALK+的局部晚期或轉移性NSCLC。
克唑替尼在臨床試驗中表現(xiàn)出良好的效果，約60%的患者可以得到緩解，中位無進展生存期（mPFS）為8~10個月。不過，約30%的ALK+ NSCLC患者對克唑替尼先天耐藥，剩下70%的患者在治療約1年后，表現(xiàn)出對克唑替尼不同程度的耐藥。
為了克服 克唑替尼耐藥難題，研究者們開發(fā)了第二代藥物。其中由諾華開發(fā)的色瑞替尼效價是克唑替尼的20倍，臨床用于經(jīng)克唑替尼治療后進展或對克唑替尼不耐受的ALK+ NSCLC患者的治療。在ASCEND-8研究中，色瑞替尼的ORR為75%以上。色瑞替尼能夠有效抑制L1196M、G1269A、I1171T、S1206Y等克唑替尼獲得性耐藥相關的ALK突變，但對G1202R和F1174C突變無效。
阿來替尼由羅氏研發(fā)，可抑制G1269A、L1196M、C1156Y、L1152R、F1174L等克唑替尼獲得性耐藥突變。在III期ALEX研究中，阿來替尼組的mPFS為34.8個月，顯著優(yōu)于克唑替尼組的10.9個月；阿來替尼組5年OS率突破62.5%。此外，阿來替尼對預防患者腦轉移的發(fā)生和延緩已經(jīng)有腦轉移患者的疾病進展更有優(yōu)勢。
布格替尼由武田研發(fā)，是一款ALK/EGFR雙靶點抑制劑，對克唑替尼的耐藥突變L1196M、F1174C、S1206R、E1210K、F1245C等有效。在III期ALTA-1L研究中，布格替尼對于基線有腦轉移患者的ORR為78%，對照組為26%。
不過二代ALK抑制劑依然逃脫不掉耐藥的命運，三代藥物應運而生。勞拉替尼由輝瑞研發(fā)，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，且入腦效果強。在III期CROWN研究中，與克唑替尼相比，勞拉替尼使疾病進展或死亡的風險降低了72%。勞拉替尼 vs 克唑替尼的ORR為76% vs 58%。
自FDA批準一代ALK-TKI克唑替尼以來，二代以及三代ALK-TKI陸續(xù)豐富序貫用藥格局，ALK融合陽性的患者OS大大延長，逐步邁入“慢病化”管理時代。在肺癌領域，ALK融合是僅次于EGFR突變的第二大通路，2020年，中國的ALK抑制劑的市場規(guī)模達到30億元，2016年至2020年間的復合年增長率為67.2%；預計到2025年市場規(guī)模將達到85億元，2030達到139億元。目前，國內市場中進口ALK抑制劑仍占主導地位，隨著恩沙替尼、伊魯阿克等更多ALK抑制劑的上市，國產替代勢在必行。
參考來源：
1.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230628200648143.html.
2.Perez CA, et al. Overcomingthe resistance to crizotinib in patients with non-small cell lung cancerharboring EML4/ALK translocation. Lung Cancer. 2014 May;84(2):110-5.
3.醫(yī)學界腫瘤頻道《ALK之路 | 競爭激烈的ALK抑制劑，二線治療誰將殺出重圍？》.
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