8月1日，福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)發(fā)布2023年H1業(yè)績，產(chǎn)品總收入為48.68億美元，同比增長13%。其中，囊性纖維化（CF）組合療法Trikafta/Kaftrio大賣43.37億美元，同比增長19%；其他CF藥物收入持續(xù)縮水為5.31億美元?；赥rikafta/Kaftrio強勁的銷售表現(xiàn)，Vertex將2023全年CF產(chǎn)品收入預期從之前的95.5億至97億美元上調(diào)至97億至98億美元。

       目前，福泰制藥總市值已突破900億美元大關，達923億美元左右。成立于1989年的福泰制藥，主要業(yè)務是生產(chǎn)和銷售用于治療囊性纖維化（CF）、β地中海貧血、鐮狀細胞病、APOL1介導的腎 臟疾病、疼痛和α -1抗胰蛋白酶缺乏癥等領域的藥物。其中CF是其主要管線。

       囊性纖維化管線

       囊性纖維化（CF）是由跨膜電導調(diào)節(jié)因子（CFTR）基因突變導致的CFTR蛋白功能缺陷和/或缺失引起的罕見遺傳疾病，影響全球超過83000人。CFTR蛋白可以調(diào)節(jié)細胞膜離子運輸，而基因突變會阻斷離子運輸，使鹽和水流入或流出不同器官的細胞，從而導致器官粘液異常粘稠，而影響肺、肝、胰 腺、胃腸道、汗腺等，最終導致呼吸困難，甚至死亡，死亡年齡中位數(shù)在30歲左右，危害極大。

       福泰制藥在CF的布局要追溯到2001年，當年福泰制藥以5.92億美金的價格收購了歐若拉生物技術公司，其中就包括歐若拉公司和囊性纖維化基金會的合作。就這樣，在基金會的支持下，福泰制藥繼續(xù)推進CF項目。

       2004年8月，公司已經(jīng)合成一款針對囊性纖維化的“增效劑”（即延長離子通道開放時間），雖然當時認為只對全球4%的囊性纖維化患者（大約3000人）有效，但意味著在這個領域有了突破。

       2008年3月，福泰制藥的首 個囊性纖維化“增效劑”VX-770（即Ivacaftor）的臨床試驗中期數(shù)據(jù)顯示，用藥2周后，和安慰劑相比，使用最高劑量VX-770的患者肺功能改善了10%。

       也就是從這個時候開始，福泰制藥的整個囊性纖維化項目開始提速，研發(fā)的優(yōu)先級逐漸提升。2011年，除了公布VX-770的臨床III期數(shù)據(jù)，還有2個“矯正劑”（即糾正錯誤折疊的離子通道蛋白）VX-809和VX-661（即tezacaftor）也在陸續(xù)推進。

       截至目前，福泰制藥已上市4款CF藥物，均作用于CF發(fā)病機制的關鍵蛋白CFTR，在研管線中還有幾個正在進行的臨床和研究項目。上市藥物包括Kalydeco（ivacaftor）、Orkabi（ivacaftor和lumacaftor組合）、Symdeko（ivacaftor+tezacaftor）、Trikafta，其中前3款藥物可治療全球約40000例患者，約占所有CF患者的50%。

       三聯(lián)藥物Trikafta是一款三種藥物組合 (elexacaftor、ivacaftor和tezacaftor)療法，其中：elexacaftor是新一代囊性纖維化CFTR蛋白“矯正劑”，它用于恢復攜帶F508del突變的CFTR蛋白的功能，從而改善CF患者的呼吸功能；tezacaftor可以通過增加CFTR蛋白轉(zhuǎn)運到細胞表面的水平來增強CFTR蛋白功能；ivacaftor可以通過延長細胞表面CFTR蛋白的開放時間來提高缺陷型CFTR蛋白的功能。

       今年4月27日，Trikafta獲FDA批準，可將治療范圍擴大用于2-5歲幼兒的CF治療，將治療范圍擴大到全球90%的CF患者。

       如今，福泰制藥已成為CF領域的龍頭，公司收入也主要由以上4款囊性纖維化藥物構成。2022年總銷售額同比增長18%至89.31億美元。今年上半年組合療法Trikafta/Kaftrio大賣43.37億美元，同比增長19%。按照當前增速，囊性纖維化未來同樣有可能成為治療市場超過100億美元的罕見病。

       在囊性纖維化領域，福泰制藥可以說是領頭羊般的存在，這家公司近年來也將目光放眼于其他疾病領域。如今有5個項目處于中后期臨床試驗階段，涉及鐮狀細胞貧血、β-地中海型貧血、APOL1 介導的腎 臟疾病、疼痛以及1型糖尿病。

       鐮狀細胞貧血管線

       鐮狀細胞貧血病是一種常染色體隱性遺傳病，它是由于基因突變導致紅細胞形態(tài)異常引起的?；加戌牋罴毎氀〉幕颊邥霈F(xiàn)免疫缺陷、多器官衰竭等多種癥狀，壽命遠遠短于正常人。鐮狀細胞貧血病可通過骨髓移植根治，但該療法花費巨大、配型極其困難，因此，絕大多數(shù)患者只能通過終身輸血維持生命。

       福泰制藥的exagamglogene autotemcel（exa-cel）為這類患者提供了一種新選擇。exa-cel是由福泰制藥和CRISPR Therapeutics公司共同研發(fā)的一種CRISPR基因編輯療法，用于治療鐮刀狀細胞貧血?。⊿CD）和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者。

       exa-cel利用CRISPR/Cas9基因編輯系統(tǒng)，在體外對來自患者的造血干細胞進行編輯，使血紅細胞生產(chǎn)高水平的胎兒血紅蛋白（HbF）。通過exa-cel治療，可以提高HbF水平，有可能緩解TDT患者的輸血需求，并減少SCD患者的疼痛和使人衰弱的血管閉塞性危象（VOC）。

       此前公布的臨床試驗結(jié)果顯示，exa-cel具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。在接受治療的所有31名嚴重SCD患者在隨訪時間為2.0~32.3個月時，均未出現(xiàn)血管閉塞性危象。

       1型糖尿病管線

       1型糖尿病是一種自身免疫疾病，免疫系統(tǒng)錯誤地攻擊胰島β細胞，導致胰島素分泌缺失，導致患者血糖升高持續(xù)發(fā)生；長期以來，胰島素替代療法是大多數(shù)患者的唯一治療方法，患者需終生、每日進行外源胰島素注射。

       但是胰島素治療存在體重增加、低血糖風險以及血糖控制不佳、患者依從性差等問題。有統(tǒng)計顯示，大約有15%的糖尿病患者會因胰島素劑量控制不當，出現(xiàn)低血糖昏迷。有大約25%的1型糖尿病患者由于腎上腺素分泌障礙無法感知自己處于低血糖的危險狀態(tài)，而這種情況造成的致死率能夠達到4%~10%。從1型糖尿病由于免疫介導胰 腺β細胞的破壞而導致的致病機制來說，細胞療法是一種絕 佳治療方法。

       基于該致病機制，福泰制藥推出了干細胞衍生β細胞療法VX-880，它由Semma Therapeutics公司研發(fā)，該公司后來被福泰制藥收購。VX-880在體外將誘導多能干細胞（iPSC）誘導成為胰島β細胞，再通過細胞移植技術，將可以正常分泌胰島素的胰島β細胞移植到1型糖尿病患者體內(nèi)，從而解決患者的胰島素依賴，達到治療糖尿病的目的。

       臨床I/II期試驗數(shù)據(jù)顯示，在接受VX-880治療一年多后，兩名1型糖尿病患者不再需要注射胰島素，并且疾病的生物標志物明顯減少。VX-880的I/II期臨床試驗包括A、B、C三部分，共計劃納入17名1型糖尿病重癥患者，已有6名患者接受了VX-880的治療，在不同程度上恢復了胰島素分泌，血糖控制得到改善。福泰表示，這一數(shù)據(jù)增強了人們對干細胞療法為糖尿病患者帶來功能性治愈的希望。

       未來，福泰制藥將在五年內(nèi)有望推出5款新藥，屆時至少將獲得幾十億美元的新增收入，福泰制藥距離成為巨頭更進一步。

       主要參考資料：

       1、https://ir.entradatx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-entrada-therapeutics-establish-collaboration-discover.

       2、Vertex and CRISPR Therapeutics Complete Submission of Rolling Biologics License Applications (BLAs) to the US FDA for exa-cel for the Treatment of Sickle Cell Disease and Transfusion-Dependent Beta Thalassemia. Retrieved April 3, 2023 from https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-and-crispr-therapeutics-complete-submission-rolling.

       3、https://www.biospace.com/article/releases/cargo-therapeutics-raises-200-million-in-oversubscribed-upsized-series-a-financing-to-advance-its-pipeline-of-next-generation-car-t-cell-therapies.

       4、https://www.biospace.com/article/releases/cargo-therapeutics-raises-200-million-in-oversubscribed-upsized-series-a-financing-to-advance-its-pipeline-of-next-generation-car-t-cell-therapies.