產(chǎn)后抑郁癥（PPD）是指女性于產(chǎn)褥期出現(xiàn)明顯的抑郁癥狀或典型的抑郁發(fā)作，癥狀包括悲傷和/或?qū)^(guò)去喜歡的活動(dòng)失去興趣，感覺(jué)快樂(lè)的能力下降，出現(xiàn)認(rèn)知障礙、無(wú)價(jià)值感或內(nèi)疚感等。PPD發(fā)病率達(dá)15%～30%，典型的PPD于產(chǎn)后6周內(nèi)發(fā)生，可在3～6個(gè)月自行恢復(fù)，但嚴(yán)重的也可持續(xù)1～2年，再次妊娠則有20%～30%的復(fù)發(fā)率。
PPD不僅對(duì)母親的健康產(chǎn)生重大不利影響，對(duì)嬰兒的發(fā)育也有負(fù)面而持久的影響，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)傷害嬰兒及自殺的傾向。據(jù)美國(guó)疾控中心數(shù)據(jù)，美國(guó)每8個(gè)新產(chǎn)婦中就有一個(gè)患有PPD。
PPD的發(fā)病原因目前尚不明確，可能是生物學(xué)因素、心理社會(huì)因素、遺傳等其他因素共同作用的結(jié)果。由于PPD發(fā)病時(shí)期特殊,患者有哺乳需求,PPD治療方法相對(duì)受限。
目前全球僅批準(zhǔn)兩款PPD藥物，即Sage Therapeutics的Zulresso（Brexanolone）、渤健/Sage Therapeutics的Zurzuvae（zuranolone）。Zulresso是一種γ-氨基丁酸（GABA）A型受體正性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可糾正產(chǎn)后GABA-A型受體系統(tǒng)紊亂，尤其是恢復(fù)GABA-A受體和NMDA受體活性之間的平衡，這兩種受體活性之間的失衡是包括抑郁癥在內(nèi)的多種精神疾病的原因。2019年3月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療PPD。
Zulresso通過(guò)靜脈注射給藥，起效迅速，患者用藥48小時(shí)后中重度抑郁癥狀就會(huì)得到緩解。不過(guò)Zulresso價(jià)格也十分高昂，每瓶售價(jià)7450美元，整個(gè)療程費(fèi)用高達(dá)3.4萬(wàn)美元。
作為首 款獲批針對(duì)PPD的藥物，Zulresso市場(chǎng)反應(yīng)并不如預(yù)期，據(jù)悉2020年其銷售額只有670萬(wàn)美金，2021年下滑至630萬(wàn)美金。
Zurzuvae一種神經(jīng)活性類固醇(NAS)GABA-A受體陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，2023年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療PDD。與Zulresso不同，Zurzuvae通過(guò)口服給藥，其生物半衰期為16至23小時(shí)，適合每日一次給藥。已公布的3期臨床試驗(yàn)SKYLARK結(jié)果顯示：與安慰劑相比，Zurzuvae 50mg治療組在第15天抑郁癥狀方面表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的改善。
值得一提的是，為了獲得Zurzuvae全球獨(dú)家合作開(kāi)發(fā)權(quán)（不包括日本、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣），2020年11月，渤健與Sage Therapeutics達(dá)成一項(xiàng)高達(dá)31.25億美元的交易，包括支付8.75億美元首付款、6.50億美元股權(quán)投資款以及需在未來(lái)支付16億美元的潛在里程金。
此外，2018年6月，Sage Therapeutics與Shionogi達(dá)成戰(zhàn)略合作，將Zurzuvae在日本、中國(guó)臺(tái)灣和韓國(guó)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利授權(quán)給Shionogi。
除了上述兩款藥物，目前全球還有多款在研PPD新藥，如騰盛博藥的BRII-296、豪森藥業(yè)的HS-10353。BRII-296是一種新型GABA-A受體陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，具有獨(dú)特的長(zhǎng)效劑型，無(wú)需停止哺乳，并使藥物在患者結(jié)束注射后數(shù)周內(nèi)有效。BRII-296旨在快速、充分且持續(xù)地控制PPD的抑郁癥狀，相較于現(xiàn)有的治療選擇，BRII-296可能具有實(shí)質(zhì)性的臨床優(yōu)勢(shì)。
2022年9月，騰盛博藥宣布BRII-296治療PPD的1期研究取得頂線結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：?jiǎn)未渭?nèi)(IM)注射600mg的BRII-296實(shí)現(xiàn)了線性劑量、早期藥物吸收、逐漸和延長(zhǎng)釋放曲線，且無(wú)需劑量滴定或逐漸減少。這表明BRII-296有可能為PPD患者提供一種可在門診實(shí)施的全新且有效的一次性注射治療選擇。
HS-10353是新一代GABA-A受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，2020年在國(guó)內(nèi)獲批臨床，目前處于1期階段。
整體來(lái)看，GABA-A受體陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有望改善PPD患者的治療現(xiàn)狀，期待未來(lái)有更多的PPD藥物獲批上市。不過(guò)值得一提的是，GABA作為一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，約50％的中樞突觸部位以GABA為遞質(zhì)并調(diào)節(jié)機(jī)體功能。研究發(fā)現(xiàn)，大腦中GABA含量水平的降低與焦慮癥、抑郁癥、癲癇、帕金森等精神心理障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生存在一定關(guān)聯(lián)。
GABA受體有3種亞型，即GABA-A受體、GABA-B受體和GABA-C受體。其中GABA-B受體是代謝型受體，GABA-A受體和GABA-C受體是離子型受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織中起到關(guān)鍵作用。
除了上述幾款藥物，目前全球還有幾款在研GABA-A受體調(diào)節(jié)劑，如Evotec公司/京新藥業(yè)的EVT201（安達(dá)西尼）、康弘藥業(yè)的KH607
其中EVT201是 GABA-A受體的部分激動(dòng)劑/部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，選擇性作用于苯二氮受體α1亞型，表現(xiàn)出高的親和性和中等強(qiáng)度的激動(dòng)作用，可誘導(dǎo)快速入睡和維持睡眠。2022年4月，該藥在國(guó)內(nèi)申報(bào)上市，用于治療失眠障礙。
KH607是一款GABA-A受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，在臨床前研究中顯示出良好的抗抑郁作用，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果安全性良好，有望克服目前一線抗抑郁藥起效慢且服用周期長(zhǎng)的局限性。2023年7月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床。
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