2023年醫(yī)藥市場(chǎng)的一個(gè)重大事件，無(wú)疑是疫情前全球銷(xiāo)量 第一的超級(jí)重磅炸 彈藥物——AbbVie的修美樂(lè)（Humira®）在2023年上半年迎來(lái)第一個(gè)生物類(lèi)似藥，Amgen的AmjevitaTM。今年7月份，又有7款修美樂(lè)生物類(lèi)似藥陸續(xù)上市。人們對(duì)于生物類(lèi)似藥最關(guān)注的內(nèi)容之一在于它們“登堂入室”后，會(huì)采取怎樣的定價(jià)計(jì)劃，以及對(duì)于品牌生物制劑價(jià)格的影響。

       PART.01

       生物類(lèi)似藥成本節(jié)約機(jī)制

       #生物類(lèi)似藥

       成本節(jié)約機(jī)制

       01   產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)

       引入產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)是生物類(lèi)似藥節(jié)約成本的根源。生物類(lèi)似藥將競(jìng)爭(zhēng)帶入市場(chǎng)，提供參考生物產(chǎn)品（品牌生物制劑）的替代品。隨著多家制造商爭(zhēng)奪市場(chǎng)份額，競(jìng)爭(zhēng)加劇通常會(huì)導(dǎo)致價(jià)格下降。

       02   開(kāi)發(fā)成本

       開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥通常比從頭開(kāi)發(fā)新的生物藥物更便宜。生物類(lèi)似藥制造商可以利用現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)和有關(guān)參考產(chǎn)品的知識(shí)，這將有助于降低開(kāi)發(fā)成本。

       03   監(jiān)管途徑

       與原始生物制品的批準(zhǔn)程序相比，生物類(lèi)似藥遵循簡(jiǎn)化的監(jiān)管途徑。這種簡(jiǎn)化的途徑可以促使更快地批準(zhǔn)和市場(chǎng)進(jìn)入，從而能夠更早地獲得成本更低的替代品。

       04   定價(jià)策略

       生物類(lèi)似藥制造商通常以低價(jià)進(jìn)入市場(chǎng)。這種具有競(jìng)爭(zhēng)力的定價(jià)策略，有助于為患者和醫(yī)療保健系統(tǒng)節(jié)省成本。

       05   醫(yī)療保健系統(tǒng)

       政府和醫(yī)療保健系統(tǒng)越來(lái)越注重控制醫(yī)療保健成本。生物類(lèi)似藥在保持相當(dāng)?shù)寞熜Ш桶踩缘那疤嵯?，提供了降低昂貴生物療法支出的機(jī)會(huì)。

       PART.02

       生物類(lèi)似藥成本降低數(shù)據(jù)

       根據(jù)AAM（Association for Accessible Medicines）2022年9月發(fā)布的報(bào)告《The U.S. Generic & Biosimilar Medicines Savings Report》（美國(guó)仿制藥與生物類(lèi)似藥節(jié)約報(bào)告）的數(shù)據(jù)，以美國(guó)切實(shí)的數(shù)據(jù)，現(xiàn)身說(shuō)法地驗(yàn)證了生物類(lèi)似藥在節(jié)約醫(yī)療成本方面的作用。

         •  生物類(lèi)似藥2021年節(jié)省醫(yī)療成本70億美元。

         •  生物類(lèi)似藥已用于超過(guò)3.64億天的患者治療，并產(chǎn)生了超過(guò)1.5億天的額外治療，如果沒(méi)有生物類(lèi)似藥，這1.5億天的額外治療將無(wú)從實(shí)現(xiàn)。

         •  自2015年以來(lái)，節(jié)省了超過(guò)130億美元的成本。

         •  激烈的生物類(lèi)似藥競(jìng)爭(zhēng)，不僅使得生物類(lèi)似藥價(jià)格更低，也令品牌生物制劑的價(jià)格變得更低。

         •  現(xiàn)在生物類(lèi)似藥的平均銷(xiāo)售價(jià)格，比生物類(lèi)似藥上市時(shí)的品牌生物藥價(jià)格低50% 以上。品牌生物藥價(jià)格也“水降船低”，自進(jìn)入生物類(lèi)似藥市場(chǎng)以來(lái)價(jià)格下降了四分之一以上。

         •  生物類(lèi)似藥的價(jià)格對(duì)患者總體負(fù)擔(dān)能力至關(guān)重要，因?yàn)槿缃衿放粕镏苿┖蛯?zhuān)科藥物占所有支出的55%，但它們實(shí)際上僅占所有處方藥的3%。

         •  政策制定者可以通過(guò)制定政策，支持生物類(lèi)似藥的可及性，并最大限度地節(jié)省開(kāi)支。

       以2015-2021年7類(lèi)美國(guó)生物類(lèi)似物藥物為例，它們實(shí)現(xiàn)的醫(yī)療成本節(jié)約可見(jiàn)圖1。

       圖1. 2015-2021年生物類(lèi)似藥對(duì)應(yīng)的活性分子（單克隆抗體或蛋白質(zhì)）實(shí)現(xiàn)的醫(yī)療成本節(jié)約，來(lái)源：AAM Report

       PART.03

       FDA批準(zhǔn)的生物類(lèi)似藥

       生物類(lèi)似藥在美國(guó)市場(chǎng)的影響，隨著第一款生物類(lèi)似藥Zarxio（filgrastim，參考產(chǎn)品Neupogen）2015年3月6日獲批以來(lái)，呈現(xiàn)了顯著壯大的趨勢(shì)。FDA批準(zhǔn)的生物類(lèi)似藥（截止2022年9月）總結(jié)見(jiàn)圖2。

       這些生物類(lèi)似藥從類(lèi)型上分為：

       1  支持性治療（Supportive Care）

         •  Filgrastim

         •  Epoetin alfa

         •  Pegfilgrastim

       2   腫瘤學(xué)

         •  Rituximab

         •  Bevacizumab

         •  Trastuzumab

       3   腫瘤壞死因子阻斷劑（TNF Blockers）

         •  Infliximab

         •  Etanercept

         •  Adalimumab

       4   胰島素類(lèi)

         •  insulin glargine

       5   眼科藥物

         •  Ranibizumab

       圖2. 截止2022年9月的生物類(lèi)似藥市場(chǎng)，來(lái)源：AAM Report

       最近推出的腫瘤生物類(lèi)似藥（貝伐珠單抗bevacizumab、利妥昔單抗rituximab、曲妥珠單抗trastuzumab）正在持續(xù)擴(kuò)大其市場(chǎng)份額（圖1）。

       PART.04

       生物類(lèi)似藥定價(jià)、市場(chǎng)吸收率

       與價(jià)格體系影響分析

       一項(xiàng)發(fā)表在JAMA Network Open上的研究，針對(duì)2011年1月1日至2020年12月31 日，在美國(guó)、德國(guó)和瑞士上市的生物類(lèi)似藥，分析了這些產(chǎn)品在2021年8月1日至 2022年2月28日這段時(shí)間內(nèi)的價(jià)格和銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間的進(jìn)展，生物類(lèi)似藥占據(jù)各自市場(chǎng)的份額都逐漸遞增。

       在美國(guó)，貝伐珠單抗（bevacizumab，Avastin®等，針對(duì)一系列癌癥和眼?。┥镱?lèi)似藥在上市后1年的市場(chǎng)占有率最高，達(dá)到36%；而英夫利昔單抗（infliximab，Remicade®等，針對(duì)一系列自免疫疾?。┥镱?lèi)似藥的吸收率最低，僅有3%。在德國(guó)，阿達(dá)木單抗（adalimumab， Humira®) 生物類(lèi)似藥在上市一年后幾乎占據(jù)了半壁江山，達(dá)到48%；而賴(lài)脯胰島素（insulin lispro）生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)占有率僅有2%。在瑞士，利妥昔單抗（rituximab，Rituxan®等）生物類(lèi)似藥最成功（25%），而甘精胰島素（insulin glargine）生物類(lèi)似藥的使用率最差，僅有1%。

       從價(jià)格角度來(lái)看，生物類(lèi)似藥的相對(duì)價(jià)格在美國(guó)最高。在美國(guó)，截至2020年10月，生物類(lèi)似藥及其初始產(chǎn)品（即品牌生物藥，或稱(chēng)參考產(chǎn)品）的每月治療費(fèi)用中位數(shù)，分別為8987美元和11503美元；在德國(guó)，生物類(lèi)似藥的每月成本中位數(shù)為932美元，初始產(chǎn)品為1285美元；在瑞士，生物類(lèi)似藥和初始參考產(chǎn)品的價(jià)格分別為1351美元和1801美元。

       此外，人們對(duì)于生物類(lèi)似藥的安全性和有效性抱有明顯的懷疑。一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超過(guò)一半的美國(guó)醫(yī)生認(rèn)為生物類(lèi)似藥不適合用于患者。

       生物類(lèi)似藥是否能夠像人們直觀想象的那樣，對(duì)該生物制劑產(chǎn)品的價(jià)格產(chǎn)生明顯的下降影響？研究發(fā)現(xiàn)，生物類(lèi)似藥產(chǎn)品相對(duì)于初始藥物產(chǎn)品的價(jià)格變化，與生物類(lèi)似藥在上市后對(duì)于市場(chǎng)的占有率高度關(guān)聯(lián)。也就是說(shuō)，如果生物類(lèi)似藥能夠占據(jù)更多的市場(chǎng)，那么它的價(jià)格下行的幅度就越大；與之相反，如果生物類(lèi)似藥不被市場(chǎng)認(rèn)可的話(huà)，它的上市對(duì)于價(jià)格體系的影響就要小很多。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于那些采用率較高的生物類(lèi)似藥（大于60%），藥物價(jià)格一年后的降幅非常顯著，其范圍在21.2%- 59.3%。而認(rèn)可度較低的生物類(lèi)似藥（市場(chǎng)占有率小于10%），藥物價(jià)格降幅在2.4%到8.4%之間。

       在生物類(lèi)似藥的競(jìng)爭(zhēng)下，生物制劑也會(huì)被裹挾著降價(jià)，這可能為支付方、患者和社會(huì)節(jié)約大量成本，盡管降價(jià)幅度取決于生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)占有率。處方集（formulary）的設(shè)定、制造商與支付方之間的互動(dòng)，也將對(duì)生物類(lèi)似藥價(jià)格，以及生物類(lèi)似藥市場(chǎng)吸收產(chǎn)生重要影響。

       然而，生物類(lèi)似藥市場(chǎng)并不是均性的，每個(gè)活性分子對(duì)應(yīng)的生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)占有率和由此產(chǎn)生的成本節(jié)約各不相同。

         •  生物類(lèi)似藥市場(chǎng)占有率一般會(huì)受到三個(gè)領(lǐng)域的影響：

         宣傳

         供應(yīng)商獎(jiǎng)勵(lì)

         健康計(jì)劃的處方集決定

       政策制定者應(yīng)調(diào)整計(jì)劃，以支持低成本生物類(lèi)似藥受到廣泛使用，以確保生物類(lèi)似藥更好的市場(chǎng)表現(xiàn)。

       圖3. 品牌生物制劑與生物類(lèi)似藥價(jià)格對(duì)比，來(lái)源：AAM Report

         •  平均而言，現(xiàn)在生物類(lèi)似藥的銷(xiāo)售價(jià)格，比生物類(lèi)似藥上市時(shí)品牌生物制劑產(chǎn)品的價(jià)格低50%以上（圖3）。

         •  自生物類(lèi)似藥推出以來(lái)，相應(yīng)的品牌生物制劑的銷(xiāo)售價(jià)格平均下降了25%（圖3）。

         •  這些趨勢(shì)表明生物類(lèi)似藥、其相應(yīng)的品牌生物藥，以及在某些情況下其他高價(jià)品牌之間存在激烈的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)。結(jié)果是一降俱降，全面降低價(jià)格（圖3）。

       圖4. 預(yù)估凈價(jià)格基礎(chǔ)上自免疾病的支出費(fèi)用變化圖（黃色圓點(diǎn)代表2023和2024年修美樂(lè)生物類(lèi)似藥和Stelara生物類(lèi)似藥上市的年份），來(lái)源：AAM Report

         •    自2012年以來(lái)，自身免疫性疾病療法的支出每年持續(xù)增長(zhǎng)10% - 25%，推動(dòng)總體支出和患者成本上升（圖4）。

         •    預(yù)計(jì)2023年和2024年新生物類(lèi)似藥競(jìng)爭(zhēng)的進(jìn)入，將大大減少這一趨勢(shì)。具體而言，阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)）和優(yōu)特克單抗（Stelara）的多種生物類(lèi)似藥的上市，有望為患者、雇主和納稅人節(jié)省大量資金（圖4）。

         •    促進(jìn)競(jìng)爭(zhēng)的專(zhuān)利協(xié)議推動(dòng)了這些藥物的上市，使生物類(lèi)似藥能夠更快上市。這些新上市生物類(lèi)似藥的命運(yùn)，將受到醫(yī)保計(jì)劃的巨大影響。

       圖5. 預(yù)估凈價(jià)格基礎(chǔ)上腫瘤疾病的支出費(fèi)用變化圖，來(lái)源：AAM Report

         •  癌癥治療是醫(yī)療保健成本的主要驅(qū)動(dòng)因素，控制該領(lǐng)域的支出對(duì)于成本控制至關(guān)重要。

         •  腫瘤生物類(lèi)似藥為節(jié)省成本做出了顯著貢獻(xiàn)。新生物類(lèi)似藥的使用，為癌癥患者節(jié)省了超過(guò)35億美元的支出（圖5）。

         •  新的生物類(lèi)似藥將腫瘤學(xué)支出的增長(zhǎng)率降低了近一半，并且預(yù)計(jì)在未來(lái)四年內(nèi)將繼續(xù)下降（圖5）。

       PART.05

       結(jié)語(yǔ)

       目前，超過(guò)30種生物類(lèi)似藥已獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年還會(huì)有更多。然而，并非所有生物類(lèi)似藥都被認(rèn)為是可互換的?；Q性（Interchangeability， 圖1“Int”標(biāo)注）是美國(guó)獨(dú)有的監(jiān)管指定，允許藥劑師在沒(méi)有事先獲得處方者許可的情況下，用生物類(lèi)似藥代替其參考產(chǎn)品。對(duì)于被認(rèn)為可互換的生物類(lèi)似藥，制造商必須進(jìn)行額外的研究，并且該藥物必須符合與臨床試驗(yàn)之外的其他 FDA標(biāo)準(zhǔn)。

       無(wú)論如何，生物類(lèi)似藥在未來(lái)的醫(yī)藥市場(chǎng)中，將發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。對(duì)于醫(yī)藥市場(chǎng)的價(jià)格，將產(chǎn)生極其關(guān)鍵的協(xié)調(diào)控制作用。

       參考資料：

       1. The U.S. Generic & Biosimilar Medicines Savings Report. AAM. Sept. 2022.

       2. Carl, D. L. et al.Comparison of uptake and prices of biosimilars in the US, Germany, and Switzerland. JAMA Network Open. 2022, 5, e2244670.

       3. Hernandez, E. J. M. et al. Estimating the impact of biosimilar entry on prices and expenditures in rheumatoid arthritis: a case study of targeted immune modulators. J. Med. Econ. 2022, 25, 1118-1126.

       專(zhuān)欄作者

       哥哈骎

       南開(kāi)大學(xué)本科、碩士，德國(guó)比勒菲爾德大學(xué)博士。多肽化學(xué)、多肽API GMP生產(chǎn)專(zhuān)家、歐洲制藥公司首席科學(xué)家；

       擁有Lean Six Sigma黑帶認(rèn)證；

       著有專(zhuān)著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。