突發(fā)的新冠大流行與科研的碰撞，使mRNA技術(shù)來(lái)到聚光燈下。致力于mRNA技術(shù)研發(fā)的先鋒公司也在這輪碰撞下，賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)。Moderna、BioNtech/輝瑞的mRNA疫苗曾創(chuàng)下輝煌戰(zhàn)績(jī)，為后來(lái)的產(chǎn)品研發(fā)蓄力。然而新冠紅利 來(lái)得快去得也快，曾經(jīng)布局新冠mRNA疫苗的公司在紛紛轉(zhuǎn)向腫瘤疫苗的同時(shí)，還在探索聯(lián)合治療等崛起之路。
mRNA疫苗+PD-1
去年10月12日，默沙東與Moderna達(dá)成協(xié)議，推進(jìn)雙方關(guān)于mRNA-4157作為個(gè)體化癌癥療法與K藥（Keytruda）聯(lián)用的研究。mRNA-4157是Moderna研發(fā)的一款個(gè)性化mRNA腫瘤疫苗，根據(jù)靶向患者的特異性突變，編碼最多至34種新生抗原。mRNA-4157作為輔助療法與默沙東的PD-1抗體K藥聯(lián)用，用于治療高風(fēng)險(xiǎn)黑色素瘤（III/IV期）患者。
在IIb期KEYNOTE-942研究中，共納入157例III/IV期黑色素瘤患者。在完全手術(shù)切除后，患者隨機(jī)接受mRNA-4157和Keytruda，或單獨(dú)使用Keytruda治療約一年，直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒 性。結(jié)果顯示，與Keytruda單藥治療相比，mRNA-4157聯(lián)合Keytruda輔助治療9個(gè)月后，在無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）的主要終點(diǎn)方面顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善，可將復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低44%（HR=0.56，95% CI,0.31-1.08；單側(cè)p值=0.0266）。
在無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）方面，與單獨(dú)使用Keytruda相比，聯(lián)合療法能顯著改善患者DMFS，并將發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了65%（HR=0.347 ，95% CI，0.145-0.828；單側(cè)p值=0.0063）。
目前，正在開(kāi)展 III期臨床研究。
截圖來(lái)源：Moderna官網(wǎng)
Moderna之外，BioNtech也在布局mRNA腫瘤疫苗的聯(lián)合使用。BioNTech作為新冠初期與Moderna分庭抗禮的mRNA公司，在mRNA領(lǐng)域有廣泛布局。BioNTech靶向共享抗原的mRNA腫瘤疫苗平臺(tái)稱(chēng)為FixVac。它利用mRNA編碼不同患者的腫瘤中均高度表達(dá)的抗原蛋白，可以同時(shí)引入多個(gè)共享抗原刺激患者的免疫反應(yīng)。
2022年3月，BioNtech擴(kuò)大與再生元的合作，以推進(jìn)公司的mRNA腫瘤疫苗BNT116與Libtayo (西米普利單抗, PD-1單抗) 的聯(lián)合方案，用于晚期非小細(xì)胞肺癌的療效探索。
mRNA疫苗+CAR-T
2023年8月21日，科濟(jì)藥業(yè)宣布與Moderna公司啟動(dòng)了一項(xiàng)合作協(xié)議，以研究科濟(jì)旗下Claudin18.2 CAR-T候選產(chǎn)品CT041與Moderna的試驗(yàn)性Claudin18.2 mRNA腫瘤疫苗的組合效果。依據(jù)協(xié)議，合作雙方會(huì)開(kāi)展臨床前研究和I期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估CT041與Moderna的Claudin18.2 mRNA癌癥疫苗的聯(lián)合治療效果。
Claudin18.2作為一種細(xì)胞膜蛋白，在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，這使得其成為可以用于針對(duì)腫瘤細(xì)胞的藥物研發(fā)的理想靶點(diǎn)。另外，Claudin18.2還屬于細(xì)胞間連接蛋白家族，參與了細(xì)胞間連接的形成和維持。這種細(xì)胞間連接的作用使得Claudin18.2在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要的作用。因此，針對(duì)Claudin18.2研發(fā)的藥物可以通過(guò)干擾細(xì)胞間連接來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的活動(dòng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)消滅腫瘤的目的。
CT041是科濟(jì)藥業(yè)開(kāi)發(fā)的一種潛在全球同類(lèi)首 創(chuàng)的、靶向Claudin18.2蛋白的自體CAR-T產(chǎn)品，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。相較于在過(guò)往臨床試驗(yàn)的單打獨(dú)斗，此次CT041搭檔Moderna公司的Claudin18.2 mRNA腫瘤疫苗，或?qū)橹委煂?shí)體瘤領(lǐng)域帶來(lái)進(jìn)一步的突破。
目前，國(guó)內(nèi)多家布局mRNA疫苗的企業(yè)，也在選擇將腫瘤疫苗與抗體藥物聯(lián)用開(kāi)展臨床試驗(yàn)。新合生物與信達(dá)生物達(dá)成合作協(xié)議，就其新抗原個(gè)體化mRNA 疫苗SM-Neo-Vac-1 與PD-1抑制劑特瑞普利單抗聯(lián)用，開(kāi)展治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究。斯微生物自主研發(fā)的編碼新生抗原的mRNA腫瘤疫苗SWP1001已獲得澳洲I期臨床批件，并已完成數(shù)億元的Pre-D輪融資，主要用于加快腫瘤治療疫苗及傳染病疫苗管線(xiàn)的開(kāi)發(fā)。
mRNA技術(shù)于20世紀(jì)60年代被提出，經(jīng)過(guò)60年的研發(fā)才有產(chǎn)品上市。相比其他疫苗，mRNA技術(shù)不僅具有高效性、安全性、生產(chǎn)周期短等特點(diǎn)，更核心的還是其未來(lái)在臨床上的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)和想象空間。從PD-1聯(lián)合mRNA，到CAR-T聯(lián)合mRNA疫苗治療，在進(jìn)軍腫瘤領(lǐng)域的路上，Moderna和BioNtech的選擇無(wú)疑將成為行業(yè)風(fēng)向標(biāo)。
參考來(lái)源：
1. Kennedy E M, Denslow A, Hewett J, et al. Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 5907.
2. Qi, C., Gong, J., Li, J. et al. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med 28, 1189-1198 (2022).
3. Volkan Granit, Michael Benatar, et al.Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study.The Lancet Neurology,Volume 22, Issue 7,2023.
4. https://investors.biontech.de/news-releases/news-release-details/biontech-announces-first-patient-dosed-phase-2-clinical-trial.
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