9月15日，GSK宣布，F(xiàn)DA已批準其新藥momelotinib（莫洛替尼，商品名：Ojjaara）上市，用于治療中度或高風險骨髓纖維化（MF），包括原發(fā)性骨髓纖維化或繼發(fā)性骨髓纖維化成人貧血患者。值得注意的是，momelotinib是首 個也是唯一適用于骨髓纖維化合并貧血患者的治療方法。

       歷經(jīng)20年研發(fā)歷程，Momelotinib獨具優(yōu)勢

       MF是一種影響血細胞正常生成的致命骨髓癌癥，多發(fā)于中老年（50-70歲）。通常，患者的骨髓會形成瘢痕組織并削弱其產(chǎn)生正常血細胞的能力，癥狀主要表現(xiàn)為脾 臟腫大、疲勞、瘙癢和盜汗等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。骨髓纖維化患者生活質(zhì)量差、生存期短，約23%的MF患者會轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病，確診后平均生存期僅5年。

       除了干細胞移植外，治療MF的藥物選擇較為有限。目前JAK抑制劑能夠有效緩解MF癥狀以及使脾 臟回縮，因此成為一線治療方案。不過，對于MF患者來說，貧血是目前高度未滿足的醫(yī)療需求。在確診時，大約40%的患者已經(jīng)貧血，而且?guī)缀跛械幕颊咦罱K都會發(fā)生貧血。目前已批準的JAK抑制劑只能解決全身癥狀和脾腫大問題，并且具有骨髓抑制作用，易導致貧血惡化。因此，在緩解MF癥狀的同時又能解決貧血問題，業(yè)界需要一款這樣的藥物出現(xiàn)。

       Momelotinib是一款具有差異化作用機制的靶向JAK1、JAK2和ACVR1的抑制劑，通過抑制JAK1和JAK2可改善全身癥狀和脾腫大。此外，ACVR1負責鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)，鐵調(diào)素在骨髓纖維化中過度表達會導致貧血，因此直接抑制ACVR1可導致循環(huán)鐵調(diào)素的減少，進而達到治療效果。

       Momelotinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：Ed (Edgar181), Public domain）

       Momelotinib候選分子于2003年篩選與合成出來，至今開發(fā)歷程已有20年，經(jīng)歷5次易主。最初該藥由Andrew Wilks發(fā)現(xiàn)，Cytopia公司研發(fā)，2009年，YM Biosciences以1400萬美元收購Cytopia；2013年，吉利德以5.1億美元收購Cytopia；2018年，吉利德以1.98億美元的價格將momelotinib轉(zhuǎn)讓給Sierra Oncology；2022年7月，GSK以19億美元的價格收購Sierra Oncology，對GSK來說，這次收購為其血液學研究組合增加了一種治療方法。

       在一項隨機、雙盲全球III期MOMENTUM試驗中，共納入195例既往接受過JAK抑制劑治療的患者，以2:1的比例隨機接受Momelotinib（n=130）或達 那 唑（n=65）作為對照。治療24周后，允許接受達 那 唑的患者交叉接受momelotinib治療。

       治療24周時，momelotinib組達到總體癥狀評分（TSS）較基線改善超過50%的患者比例為25%，對照組這一數(shù)值為9%（p=0.0095）。

       試驗也達到關鍵次要終點，24周時不依賴輸血的患者比例：momelotinib組為31%，對照組為20%；脾 臟體積減少超過35%的患者比例：momelotinib組為23%，對照組為3%。

       結(jié)果顯示Momelotinib在疾病癥狀、脾 臟反應和貧血的所有關鍵標志物方面顯示積極數(shù)據(jù)的JAK抑制劑。

       國內(nèi)MF領域JAK抑制劑的研發(fā)進展

       除Momelotinib外，已獲FDA批準治療MF的JAK抑制劑還有諾華/Incyte的ruxolitinib（Jakafi，蘆可替尼）、BMS的fedratinib（Inrebic）以及CTI BioPharma的pacritinib（Vonjo）。

       Ruxolitinib是一款FIC JAK1/JAK2抑制劑，于2011年獲FDA批準，用于MF的治療，2017年進入中國市場，目前已在20多個國家上市，并獲批多項適應癥，包括骨髓纖維化、真性紅細胞增多癥、移植物抗宿主病等。

       2022年，ruxolitinib全球銷售額達39.70億美元，其專利將于2028年到期，南京正大天晴已于2022年7月提交ruxolitinib仿制藥的上市申請。

       值得一提的是，由于骨髓抑制，ruxolitinib可能會加劇MF相關性貧血，這是導致ruxolitinib停用的主要原因。

       Fedratinib是BMS研發(fā)的JAK2/FLT3抑制劑，于2019年獲FDA批準治療MF，對ruxolitinib耐藥或不耐受的患者提供了一個可行的選擇。目前其開展的臨床試驗適應癥包括真性紅細胞增多癥、實體瘤和肝病等。不過，fedratinib同樣會產(chǎn)生和ruxolitinib相似的骨髓抑制作用。

       Pacritinib是一種新型JAK2/IRAK1抑制劑，去年2月底，Pacritinib獲FDA批準上市，用于治療伴有嚴重血小板減少癥的MF患者。在一項納入了63例中高風險原發(fā)性或繼發(fā)性MF和血小板低的患者的研究中，結(jié)果顯示，pacritinib組有29%的患者脾 臟體積減少35%及以上，而標準治療組的患者僅3%達到這一效果。

       在國內(nèi)，澤璟制藥、正大天晴、凌科藥業(yè)等在MF領域的JAK抑制劑研發(fā)進度靠前。澤璟制藥的杰克替尼對JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用，且對JAK2和TYK2的抑制作用最強。杰克替尼還可以通過抑制ACVR1活性，降低鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄，改善鐵代謝失衡，增加血紅蛋白，降低MF患者貧血發(fā)生率和減少輸血依賴。目前，杰克替尼治療中、高危MF適應癥的NDA已于去年10月獲CDE受理，有望成為針對MF適應癥的首 個國產(chǎn)JAK抑制劑。

       正大天晴的TQ05105是一款選擇性JAK2/ROCK抑制劑，它可以阻斷JAK/STAT通路的持續(xù)異?；罨?，并且對ROCK2信號也存在抑制作用。ROCK又稱Rho關聯(lián)含卷曲螺旋蛋白激酶，在細胞增殖、凋亡、基因表達等細胞功能中發(fā)揮著重要的作用。Rho相關激酶中的ROCK2是一個涉及多種自身免疫、纖維化和神經(jīng)退行性疾病的分子靶點，由ROCK2介導的信號通路在調(diào)節(jié)炎癥和纖維化反應中具有重要作用。因此，TQ05105通過對JAK/STAT通路、ROCK2信號通路產(chǎn)生作用，從而發(fā)揮治療MF、慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）的作用。根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，目前TQ05105正在開展針對MF的多中心II期試驗。

       凌科藥業(yè)的LNK01002是一款JAK1/JAK2/FLT3激酶抑制劑，可以同時有效地靶向三個驅(qū)動激酶靶點，可潛在地用于治療對于傳統(tǒng)治療方案無效，或者耐藥的病人群體，具有全球首 創(chuàng)的潛力。目前LNK01002正在國內(nèi)開展用于MF治療的I期臨床試驗。

       在針對MF治療領域的JAK抑制劑研發(fā)上，國內(nèi)企業(yè)雖然未占先發(fā)優(yōu)勢，但未來可以憑借差異化設計提升安全性等，不是沒有彎道超車的可能。

       參考來源：

       1.Ojjaara(momelotinib) approved in the US as the first and only treatment indicated for myelofibrosis patients with anaemia.

       2.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-drug-adults-rare-form-bone-marrow-disorder.

       3.Gerds AT, Verstovsek S, Vannucchi AM, et al. Momelotinib versus danazol in symptomatic patients with anaemia and myelofibrosis previously treated with a JAK inhibitor (MOMENTUM): an updated analysis of an international, double-blind, randomised phase 3 study [published online ahead of print, 2023 Jul 27]. Lancet Haematol. 2023;S2352-3026(23)00174-6. doi:10.1016/S2352-3026(23)00174-6.

       4.Therapeutic potential of JAK2 inhibitors . Hematology Am Soc Hematol Educ Program (2009) 2009 (1): 636-642.