蘆丁又名蕓香苷，是一種天然的黃酮衍生物，廣泛存在于蕓香、煙葉、蕎麥、槐等植物的根、莖、葉、花、果實(shí)、種子中，在豆科植物槐(Sophorajaponica L.)的花蕾槐米中含量較高，可達(dá) 20%以上，因此，槐米常作為提取蘆丁的原料。蘆丁藥理作用廣泛，具有抗心肌損傷、抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等作用，其中抗氧化能力是其多種藥理活性的基礎(chǔ)。

       蘆丁的藥理作用及其作用機(jī)制

       ①蘆丁具有良好的抗氧化能力，對(duì)細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)氧化損傷具有一定的干預(yù)作用。蘆丁可以通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B和核因子-κB 信號(hào)通路保護(hù)叔丁基過氧化氫引起的肝細(xì)胞氧化損傷，對(duì)肝癌 HepG2 細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。蘆丁還可以通過降低細(xì)胞總活性氧水平，消除羥基自由基，清除超氧陰離子，減輕由活性氧(reactive oxygen species，ROS)含量增加導(dǎo)致的線粒體功能障礙，可用于與衰老相關(guān)的退行性疾病治療。

       ②蘆丁具有心肌保護(hù)作用，可改善抗腫瘤藥物如順鉑、脂多糖、吡柔比星、卡非佐米等誘發(fā)的心肌損傷，同時(shí)，對(duì)缺血再灌注損傷引起的細(xì)胞凋亡也具有抑制作用，其心肌保護(hù)作用的機(jī)制包括調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和氧化激酶水平，通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路以調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)等。如在脂多糖誘導(dǎo)的心肌損傷研究中，蘆丁具有改善心肌形態(tài)，保護(hù)心臟，預(yù)防心肌纖維化，平衡心臟的氧化和抗氧化系統(tǒng)，抑制心臟的炎癥反應(yīng)等作用。其作用機(jī)制包括降低心肌標(biāo)志物(CK、LDH)水平；減輕心肌纖維化相關(guān)基因基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)；提高抗氧化酶超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，提高氧化產(chǎn)物丙二醛和過氧化氫水平；改善腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6的活性等。在吡柔比星所致的心肌損傷研究中，蘆丁能夠通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活性氧水平；激活Jund 信號(hào)通路，降低 miR-125b-1-3p 的表達(dá)水平，影響凋亡蛋白表達(dá)，上調(diào)miR-22-5p，改變 RAP1-α 和 RAP1/ERK 通路等方式保護(hù)心肌細(xì)胞，減少氧化損傷。

       ③蘆丁可以通過降低炎癥因子水平、抑制炎癥反應(yīng)中的酶活性或干擾某些信號(hào)通路的關(guān)鍵酶的合成和表達(dá)來發(fā)揮抗炎作用，用于治療中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥、自身免疫性疾病以及腸炎等。研究證實(shí)蘆丁可以抑制酵母多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)中性粒細(xì)胞的聚集、抑制關(guān)節(jié)內(nèi)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的合成來減輕關(guān)節(jié)炎癥。

       ④細(xì)胞凋亡是細(xì)胞程序性死亡的一種類型，蘆丁通過調(diào)節(jié)氧化激酶活性和 ROS 含量抑制萬古霉素導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡以減輕腎毒 性，還可以通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶減輕硝普鈉誘導(dǎo)的PC12 神經(jīng)細(xì)胞損傷，減少由一氧化氮合酶生成 NO觸發(fā)的細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)神經(jīng)元。此外，蘆丁可降低細(xì)胞內(nèi) NO、O2-水平和Bax/Bcl-2 比值，提高磷酸化Akt/Akt比值，恢復(fù)超氧化物歧化酶的活性，抑制嗜水氣單胞菌誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以減輕肌肉炎癥。

       ⑤蘆丁可以通過調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)蘆丁可使 U251和TG1 細(xì)胞中白介素6(interleukin，IL-6)、mRNA、IL-10 mRNA 的表達(dá)降低，炎性細(xì)胞因子TNF的mRNA表達(dá)增加，使小膠質(zhì)細(xì)胞向炎癥方向發(fā)展，同時(shí)也使IL-1 mRNA和IL-18 mRNA 表達(dá)增加，一氧化氮合酶2、前列腺素-過氧化物合成酶2、精氨酸酶、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、胰島素樣生長(zhǎng)因子 mRNA 表達(dá)降低，形成不利于膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的炎癥環(huán)境，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖。

       ⑥蘆丁的抗病毒活性通常發(fā)揮在細(xì)胞感染病毒之后，在復(fù)制水平或生命周期的后期起作用。蘆丁可顯著抑制腸道病毒A71(enterovirus-A71，EV-A71)感染細(xì)胞中的重組3C蛋白酶蛋白和病毒3C蛋白酶的酶活性，抑制腸道病毒 A71 的復(fù)制來減少腦炎和肺水腫的發(fā)生。此外，蘆丁能抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性，對(duì)流感病毒A/PuertoRico/8/1934(H1N1)、 A/FM1/1/47(H1N1)、A/Beijing/32/92(H3N2)、A/Human/Hubei/3/2005 (H3N2)毒株表現(xiàn)出優(yōu)異的體外抑制作用。

       ⑦蘆丁被證實(shí)具有抗菌活性，但其直接抑菌作用弱于抗菌藥物，若二者合用可起到協(xié)同作用，蘆丁與兩性霉素B、桑色素等聯(lián)用，抗菌效果呈相加關(guān)系并可減輕細(xì)菌耐藥性，減少藥物毒 性，因此可開發(fā)蘆丁與抗生素聯(lián)合抗菌藥物以實(shí)現(xiàn)增效降毒。

       ⑧蘆丁對(duì)糖脂代謝具有調(diào)節(jié)作用，通過降低糖尿病小鼠心、肝、腎中丙二醛含量，降低血清中總膽固醇、甘油三酯含量，抑制糖脂代謝紊亂，其機(jī)制與啟動(dòng)抗氧化應(yīng)激有關(guān)。蘆丁對(duì)糖尿病并發(fā)癥也有治療作用。蘆丁能降低糖尿病心肌病小鼠血清心肌酶含量，減輕纖維化程度以減輕心肌損傷。此外，蘆丁還可以通過抗氧化、清除自由基等作用改善糖尿病大鼠的腎功能，抑制腎組織病變。

       根據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，蘆丁屬于低溶解度低滲透性藥物，其在體內(nèi)代謝快，生物利用度低，極大限制了蘆丁的臨床使用。開發(fā)生物利用度高的蘆丁制劑是拓寬蘆丁臨床應(yīng)用范圍的有效手段之一，一方面可提高蘆丁的溶解能力，加快藥物在生物體內(nèi)的釋放速度，如蘆丁包合物、固體分散體、亞微乳、納米晶體、聚合物膠束溶液等；另一方面是控制蘆丁在生物體內(nèi)的停留時(shí)間，制備其緩控釋制劑，如蘆丁緩釋片、微囊、水凝膠等。

       ①蘆丁緩釋片。有學(xué)者以羥丙基甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅為輔料制備蘆丁緩釋片，根據(jù)使用的羥丙基甲基纖維素的種類及黏度等級(jí)的不同，緩釋時(shí)間范圍6～14 h不等。另有學(xué)者以羥丙基甲基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素為輔料，采用粉末直接壓片法制備緩釋骨架片，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，羥丙基甲基纖維素用量越大，蘆丁釋放速率越慢。以不同濃度的殼聚糖為輔料制備蘆丁殼聚糖緩釋片，發(fā)現(xiàn)隨著殼聚糖濃度的增加，蘆丁釋放速率變慢，1.5%殼聚糖醋酸溶液制備的蘆丁片具有明顯的緩釋作用。

       ②環(huán)糊精包合物。環(huán)糊精具有"外親水，內(nèi)疏水"特性，其空腔可借助疏水性結(jié)合的范德華力包載大小形狀合適的藥物。研究顯示，蘆丁與β環(huán)糊精絡(luò)合后，0 h 蘆丁的溶出率為20%，20 h達(dá)到 60%，25 h 后溶出率達(dá)到恒定水平。對(duì)β環(huán)糊精進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可得到多種環(huán)糊精衍生物，能改善結(jié)構(gòu)性能，更適于藥物的包合。為了增加蘆丁口服片劑的溶出度，研究人員將2-羥丙基-β-環(huán)糊精(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-βCD)經(jīng)機(jī)械力化學(xué)活化后壓實(shí)與蘆丁絡(luò)合制成片劑，HP-βCD可作為通道形成劑，縮短片劑崩解時(shí)間，增加藥物的通透性。研究表明 HP-βCD不僅可提高蘆丁的水溶性和溶出速率，還可以增強(qiáng)蘆丁在體內(nèi)的穩(wěn)定性，提高生物利用度。

       ③蘆丁微囊與微球。微囊 (微球) 是利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹成為的藥庫(kù)型微型膠囊。微囊可以掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮€能夠提高藥物的穩(wěn)定性，并會(huì)減少藥物對(duì)胃的刺激，固化液態(tài)藥物，形成緩控釋制劑和靶向制劑等。采用復(fù)凝聚法制備殼聚糖-海藻酸鈉微囊，通過添加起泡劑將其制成胃內(nèi)漂浮型微囊，制備的微囊具有pH 值響應(yīng)性，體外釋放呈現(xiàn)S型脈沖釋放特征，隨著起泡劑用量的增加，釋放時(shí)滯可由3 h延長(zhǎng)為6 h。以明膠為囊材，采用單凝聚法制備蘆丁微囊，具有腸溶性，可以使蘆丁在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中得到保護(hù)，同時(shí)具有緩釋作用，可以延長(zhǎng)有效成分的釋放時(shí)間。

       ④固體分散體。固體分散體作為一種新型的載藥系統(tǒng)，能夠顯著地增加難溶藥物的溶出，運(yùn)用不同的載體和方法可以制得速釋或緩釋的固體分散體。二氧化硅(SiO2)由于結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)可通過強(qiáng)引力作用與難溶性藥物結(jié)合，增加固體分散體的穩(wěn)定性，蘆丁通過氫鍵、靜電等相互作用與 SiO2 產(chǎn)生強(qiáng)吸附，高度均勻分散在孔道和表面，所制得的蘆丁固體分散體性質(zhì)穩(wěn)定，家犬口服后的 AUC0-∞和 Cmax分別為普通片劑的12.2和15.46倍，表明該固體分散體能顯著提高蘆丁的口服生物利用，該法工藝簡(jiǎn)單，載藥量高，適于進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)。

       ⑤蘆丁滴丸。滴丸的制備是基于固體分散法，即利用一種水溶性的固體載體將難溶性藥物分散成分子、膠體或微晶狀態(tài)，用固體分散技術(shù)制備的滴丸還具有吸收迅速、生物利用度高等特點(diǎn)，有利于提高藥物的效用。如將蘆丁用PEG-6000作載體，制成水溶性滴丸，可提高其水中的溶解度，有利于充分發(fā)揮蘆丁的藥理作用。所制蘆丁滴丸形狀圓滑，大小均勻，制備工藝簡(jiǎn)單。

       ⑥納米晶。納米晶是由藥物晶體與少量穩(wěn)定劑組成的亞微米級(jí)膠體分散體系，具有更優(yōu)越的穩(wěn)定性和給藥性能，安全性高，不良反應(yīng)小，載藥量可達(dá)到100%。蘆丁納米晶通常由蘆丁納米懸浮液經(jīng)冷凍干燥制得，冷凍干燥后蘆丁納米晶呈結(jié)晶狀態(tài)，其動(dòng)力學(xué)溶解度增加至133 g·mL?1，在 pH 1.2 和 pH 6.8 緩沖溶液中，蘆丁納米晶在 15 min 內(nèi)全部溶解，而純蘆丁微晶在15 min 內(nèi)溶解率僅有70%。納米晶還能顯著提高水不溶性藥物的滲透性，可將其負(fù)載于凝膠中用于經(jīng)皮給藥，蘆丁納米晶24 h 內(nèi)的釋放量達(dá)78.07%，而粗品蘆丁凝膠釋放量?jī)H有54.05%，蘆丁納米晶凝膠12 h的滲透量是粗品蘆丁凝膠滲透量的3倍，同時(shí)，蘆丁納米晶凝膠的皮膚蘆丁保留量相較于粗品蘆丁凝膠明顯增多，這一體系可作為蘆丁透皮吸收的潛在給藥劑型。

       ⑦蘆丁聚合物膠束。聚合物膠束是由兩親性聚合物自發(fā)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定體系，它對(duì)難溶性藥物具有良好的增溶效果。將聚合物膠束作為口服給藥的載體可以顯著改善藥物的溶解性， 增加透過生物膜的藥量，進(jìn)而提高藥效。制備蘆丁的陽離子，非離子，陰離子及混合表面活性劑系統(tǒng)的膠束溶液，研究不同表面活性劑對(duì)提高蘆丁的增溶能力及DPPH 自由基清除能力，結(jié)果表明增溶能力及DPPH 自由基清除能力順序?yàn)殛栯x子＞非離子＞陰離子。制備環(huán)氧乙烷氧化丙烯（E62P39E62）和環(huán)氧乙烷氧化苯乙烯（E137S18E137）共聚物的蘆丁膠束溶液，并在 25 ℃和 37 ℃ 研究其溶解能力，結(jié)果顯示，制備的蘆丁膠束的溶解能力要優(yōu)于之前報(bào)道的蘆丁β-環(huán)糊精包合物，

       ⑧蘆丁水凝膠劑。智能納米水凝膠是一類能夠響應(yīng)環(huán)境變化并發(fā)生相變的納米凝膠，通過響應(yīng)溫度、pH、葡萄糖等微小變化，而產(chǎn)生自身可逆性體積變化或溶膠-凝膠變化，最終實(shí)現(xiàn)藥物定點(diǎn)定時(shí)定量釋放。在過量的緩沖溶液體系中制備了脫氧膽酸鈉黏性觸變凝膠劑，通過考察黏性、外觀、分布等特性，采用0. 5% 的脫氧膽酸鈉在磷酸緩沖液體系中加入5%的甘露醇是制備該觸變水凝膠的最優(yōu)條件，以蘆丁為模型藥物制備的水凝膠劑透過人工生物膜的速率要高于羥乙纖維素和聚丙烯酸酯鈉的水凝膠，透過大鼠離體皮膚的速率也同樣大于后兩種水凝膠，制備的脫氧膽酸鈉水凝膠具有更低的分子量，較好的觸變性，能起到皮膚滲透促進(jìn)劑的作用。

       參考資料

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       [2]艾鳳偉,李詩(shī)瑩,成效天等.蘆丁制劑的研究新進(jìn)展[J].中成藥,2012,34(07):1347-1350.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。