成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）無疑是目前“泛瘤種”治療聚焦的熱門靶點之一。

        自首 款FGFR激酶抑制劑Erdafitinib獲批晚期尿路上皮癌，隨后Pemigatinib等相繼獲批膽管癌，目前多款FGFR激酶抑制劑已在不同腫瘤類型中開展研究。

        截止2023年9月，目前已獲批4款選擇性FGFR靶向抑制劑，包括Erdafitinib厄達替尼（2019年）、Pemigatinib培美替尼（2020年）、Infigratinib英菲格拉替尼（2021年）及Futibatinib福巴替尼（2022年）。

        下文主要圍繞該靶點已上市化藥，從專利角度分析該靶點藥物布局，以期為同仁提供一些思考。

全球首 款——Erdafitinib

        Erdafitinib（厄達替尼）是由Astex Pharmaceuticals Inc和Janssen合作研發(fā)的一款First-in-Class小分子藥物，是一種FGFR1-4拮抗劑。目前該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，用于治療尿路上皮癌。這是全球首 款獲得批準上市的FGFR抑制劑，也是FDA批準的第一個針對轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向治療療法。

        FDA獲批具體適應癥：厄達替尼用于治療攜帶有FGFR2或FGFR3突變的鉑類化療后疾病進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者，包括新輔助或輔助鉑化療12個月內(nèi)的患者。

        中國注冊進展：原研，2015-06-05首次批準臨床，進展：III期（招募完成），2018-11-27公開。仿制，無仿制申請/批準上市，無臨床BE情況。

        核心專利概覽：化合物專利WO2011135376A1，2011/4/28申請。美國：US8895601被橙皮書收錄，預計2033/04/12到期；中國：進入授權2項專利CN102858765B（母案）及CN104725362B（分案），2011/4/28申請，預計2031/4/28到期。

        美國橙皮書還收錄了該產(chǎn)品的組合物及用途專利，具體核心專利可查看下表。

中國化合物專利

具體查看及簡要分析

        專利1：化合物專利CN102858765B（專利申請?zhí)枺篊N201180021785.5），2011-04-28申請，歷經(jīng)2次審查獲得授權，預計2031-04-28到期。經(jīng)查看，2次審查意見均未提及新穎性及創(chuàng)造性問題，可見具備一定新創(chuàng)性。本專利涉及保護一項包括厄達替尼在內(nèi)的通式化合物。

        專利2：化合物專利CN104725362B（專利申請?zhí)枺篊N201510087109.8），2011-04-28申請，歷經(jīng)1次審查獲得授權，預計2031-04-28到期。審查意見書指出權利要求5、8及12、14不符合專利法26條4款規(guī)定，亦未提及新穎性及創(chuàng)造性問題，可見具備一定新創(chuàng)性。本專利申請?zhí)枮?01180021785.5，申請日為2011年4月28日，發(fā)明名稱為“ 吡唑基喹喔啉激酶抑制劑”的發(fā)明專利申請的分案申請。

        注：《專利法實施細則》第42條規(guī)定：一件專利申請包括兩項以上發(fā)明、實用新型或者外觀設計的，申請人可以在本細則第54條第1款規(guī)定的期限屆滿前，向國務院專利行政部門提出分案申請。

中國首 款——Pemigatinib

        Pemigatinib（佩米替尼/培美替尼）是由Incyte Corp研發(fā)的一款小分子藥物，是一種FGFR1-3拮抗劑。目前，該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，用于治療膽管癌、膽管上皮癌和膽道癌。這是中國首 款獲得批準上市的FGFR抑制劑，為我國晚期膽管癌成人患者帶來新選擇。

        中國獲批具體適應癥：用于既往至少接受過一種系統(tǒng)性治療，且經(jīng)檢測確認存在有 FGFR2融合或重排的晚期、轉(zhuǎn)移性或不可手術切除的膽管癌成人患者的治療。

        中國注冊情況：原研，2022年3月獲批上市（中國，信達生物權益）；仿制，無仿制申請/批準上市，無臨床BE情況。

        核心專利概覽：化合物專利WO2014007951A2，2013/6/12申請。美國：US 9611267被橙皮書收錄，預計2035/01/30到期；中國：進入授權3項專利，分別為CN104507943B（母案）、CN107383009B（分案）及CN107652289B（分案），2013/6/12申請，預計2033/6/12到期。

        美國橙皮書還收錄該產(chǎn)品的用途相關專利，具體核心專利可查看下表。

中國化合物專利

具體查看及簡要分析

        專利1：CN104507943B（專利申請?zhí)枺篊N201380041027.9），2013-06-12申請，歷經(jīng)2次審查獲得授權，預計2033-06-12到期。經(jīng)查看，第一次及第二次審查意見通知書均指出相關新穎性或創(chuàng)造性問題。但是申請人進行答復并克服了提出的相關問題后獲得授權。

        專利2及專利3都是申請?zhí)枮?01380041027.9、申請日為2013年6月12日、發(fā)明名稱為“作為FGFR抑制劑的取代的三環(huán)化合物”的中國發(fā)明專利申請的分案申請。

首 款美國撤市——Infigratinib

        Infigratinib（英菲格拉替尼）是由諾華制藥研發(fā)的一款小分子藥物，是一種FGFR1-3拮抗劑。目前，該藥物已經(jīng)于2021年獲批膽管癌，但最新消息信息，本品已經(jīng)從美國撤市。

        本品涉及相關企業(yè)情況：2018年，BridgeBio從諾華獲得infigratinib。之后，聯(lián)拓生物獲得中國權益（2020年），Helsinn Healthcare獲得美國權益（2021年）。

        美國撤市情況：擁有美國權益的Helsinn Healthcare宣布永 久停售Infigratinib，并稱這一決定是基于商業(yè)原因。

        中國：擁有中國權益的聯(lián)拓生物指出，infigratinib將繼續(xù)研究用于胃癌，2023年6月公布了infigratinib用于治療胃癌患者的IIa期概念驗證試驗頂線結果，并宣布其在中國獲得突破性療法認定，用于既往接受過至少兩線系統(tǒng)性治療的、伴有FGFR2基因擴增的局部進展期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結合部（GEJ）腺癌患者。

新款——Futibatinib

        Futibatinib（福巴替尼）是由大鵬藥品工業(yè)株式會社和大冢制藥株式會社研發(fā)的一款小分子藥物，是一種FGFR1-4拮抗劑。目前，該藥物最高研發(fā)階段為批準上市，用于治療膽管上皮癌和膽管癌。不同于前幾款競爭性抑制劑，F(xiàn)utibatinib是一款共價結合的更穩(wěn)固的、不可逆的抑制劑。

        FDA獲批具體適應癥：Futibatinib用于治療攜帶FGFR2基因融合或其它重排的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌經(jīng)治的成人患者。

        中國注冊情況：原研及仿制均暫無進展。

        核心專利概覽：化合物專利WO2013108809A1，2013/1/17申請。美國：US9108973被橙皮書收錄，預計2033/02/23到期；中國進入1項專利，CN103958512B，2013/1/17申請，預計2033/1/17到期。

        晶型專利WO2016159327A1，2016/3/31申請。美國：US10434103被橙皮書收錄，預計2036-03-31到期；中國進入2項專利，分別CN107406455B（母案）及CN111393446B（分案），2016/3/31申請，預計2036/3/31到期。

中國化合物專利

具體查看及簡要分析

        專利CN103958512B（申請?zhí)枺篊N201380003870.8），2013-01-17申請，歷經(jīng)1次審查獲得授權，預計2033-01-17到期。審查意見通知書未指出新穎性或創(chuàng)造性問題，可見該專利具備一定新創(chuàng)性。本專利涉及保護一項包括Futibatinib在內(nèi)的通式化合物。

小結

        FGFR作為靶向治療領域新晉的研究熱點，成為目前“不限癌種”療法聚焦的熱門靶點之一。如果進行FGFR具體藥物專利調(diào)研，除了化合物/晶型/鹽型專利外，在立項調(diào)研的時候也要重點查看跟蹤用途專利。

        專利檢索及分析在新藥立項調(diào)研過程中有著重大意義，專利檢索工作的健全，可以避免重復研究和專利侵權，從而實現(xiàn)專利掘金，輕松應對糾紛。

        *聲明：本文僅是介紹醫(yī)藥疾病領域研究進展或簡述研究概況或分享醫(yī)藥相關訊息，并非也不會進行治療或診斷方案推薦，也不對相關投資構成任何建議。內(nèi)容如有疏漏，歡迎溝通指出！