2023年9月15日，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)藥品批準證明文件送達信息顯示：依折麥布阿托伐他汀鈣片（I）、（II）原研進口獲批上市，用于治療高膽固醇血癥和純合子型家族性高膽固醇血癥。

        而就在時隔一周后的9月22日，由江西施美藥業(yè)申報生產(chǎn)注冊的國內(nèi)首 個依折麥布阿托伐他汀鈣片（I）、（II）獲得受理，進入審評階段。施美藥業(yè)動作可謂神速，值得點贊。

降血脂重磅新品種

        依折麥布阿托伐他汀鈣片由Schering-Plough Corp（先靈葆雅）原研，目前默沙東持有權(quán)利。2013年，依折麥布阿托伐他汀鈣片獲得美國FDA批準，用于治療原發(fā)性或混合性高脂血癥患者LDL-C升高，以及用于降低純合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者的膽固醇水平；2016年，在歐盟獲批用于既往接受或未接受他汀治療的冠心病（CHD）和急性冠脈綜合征（ACS）患者降低心血管事件的風險。

        而該品種在中國的獲批時間，較美國遲了整整10年。不過這也為國內(nèi)企業(yè)的仿制開發(fā)爭取了時間，施美藥業(yè)作為首 個申報廠家，有望拿下該品種首仿。

        藥理上看，依折麥布阿托伐他汀鈣片是依折麥布與阿托伐他汀的固定復方制劑，在臨床中，這兩種藥物成分均已廣泛用于降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。

        其中，阿托伐他汀通過抑制膽固醇合成途徑的限速酶——羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而減少肝 臟膽固醇的合成；依折麥布通過選擇性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低肝 臟膽固醇儲量。

        根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)顯示，依折麥布聯(lián)用他汀類藥物，能夠從不同的作用途徑降低血脂水平，不但能夠發(fā)揮更強的降脂作用，還能互補協(xié)同，從而達到1+1＞2的效果。肝 臟的膽固醇合成與腸道的膽固醇吸收，處于一種動態(tài)平衡過程中，當阿托伐他汀鈣發(fā)揮作用，使膽固醇合成被抑制時，腸道對于膽固醇的吸收就會進一步增加。

        當單用他汀類藥物時，雖然膽固醇的合成被抑制，但腸道的膽固醇吸收會相對增加。此時，如果患者的血脂未達標，僅通過增加他汀類劑量，僅能提高約6%的降血脂效果，效果并不理想。如果加大劑量，他汀類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高、肌痛、血糖升高等不良反應的風險也會進一步提高，患者對藥物的耐受性會受到影響。但聯(lián)合應用依折麥布時，依折麥布將進一步從抑制腸道膽固醇吸收的角度來降低膽固醇，因此，兩者合用能起到互補作用，更有效的控制血脂水平。

        在實際臨床應用中，聯(lián)用不同類型的單方制劑，不僅存在劑量配比難以把握，用藥安全難以保證的問題，而且從經(jīng)濟性的角度看，用藥成本往往更高。相較之下，復方制劑不僅可以通過精準配比提高用藥安全，減少副作用的發(fā)生，也更加便捷經(jīng)濟，正在成為臨床用藥的主流選擇。

        那么，作為新品種上市的依折麥布阿托伐他汀鈣，市場前景如何？

復方的趨勢

        據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年大約有1700萬人死于高血脂癥，占全球同類病癥總死亡人數(shù)的30%左右。血脂異常多發(fā)于60歲以上的老年人群，我國老年人血脂異?？傮w患病率高達47%。

        與此同時，我國血脂異常趨向年輕化，根據(jù)國家心血管病中心的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國18歲及以上人群的血脂異常總體患病率從18.6%提升至40.4%。在存量與增量的雙重驅(qū)動下，降血脂藥市場有著廣闊的發(fā)展前景。

        2022年，我國降脂藥市場規(guī)模約470億元，年復合增長率10%，預計2023年市場規(guī)模將突破500億元。

2017-2023年中國降脂藥行業(yè)市場規(guī)模預測及增速

        在降血脂藥單方制劑中，阿托伐他汀鈣和依折麥布都是大品種。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，中國降脂藥TOP10品種中，阿托伐他汀鈣和依折麥布分列第一、三位。

        阿托伐他汀

        阿托伐他汀是他汀類藥物開發(fā)史上第五個上市產(chǎn)品，由Parke-Davis公司（華納的分公司，后被Pfizer公司收購）在默沙東的前期研究成果的基礎上，設計合成了2-苯基吡 咯衍生物，于1996年12月上市，商品名“立普妥”。作為目前世界上頂級調(diào)脂藥物，阿托伐他汀自1998年以來取得了優(yōu)異的業(yè)績。立普妥在上市的當年即占據(jù)了降脂處方藥20%的市場份額；從2004年起，連續(xù)多年銷售額超過100億美元。

        在中國，阿托伐他汀于2019年達到銷售峰值122.77億元，進入集采后，市場規(guī)模萎縮64.5%至43.58億元。不過目前正在緩慢回升，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，阿托伐他汀總銷售額44.91億元，同比增長3.36%。

        依折麥布

        依折麥布作為全球首 個膽固醇吸收抑制劑新型降脂藥，由默沙東研發(fā)，2002年獲美國FDA批準上市，2006年進入中國市場。該藥上市后，2010年到2016年銷售額連續(xù)穩(wěn)定在20億美元以上。在中國，依折麥布銷售額連年增長，直至2022年被納入第七批集采，中標藥企包括方盛制藥、福元醫(yī)藥、圣華曦藥業(yè)和萊柯醫(yī)藥。

        根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，依折麥布總銷售額12.55億元，同比增長19.6%。原研藥企默沙東占據(jù)主要市場份額，達79.8%，銷售額10.02億元；國內(nèi)首仿由方盛制藥于2020年9月奪得，2022年銷售2.44億元，占19.48%，同比大漲3.21倍。

阿托伐他?。ㄗ髨D）與依折麥布（右圖）2022年市場格局

        我們看到，阿托伐他汀與依折麥布均已進入集采，市場規(guī)模遭遇較大萎縮。依折麥布阿托伐他汀鈣片作為復方制劑，同時也作為剛剛獲批的新品種上市，尚無集采之憂，有望替代阿托伐他汀與依折麥布單方制劑的部分市場份額。

稀缺的“四輪驅(qū)動”發(fā)展模式

        此番志在搶下依折麥布阿托伐他汀鈣片首仿的施美藥業(yè)，在“以仿養(yǎng)創(chuàng)、以仿促創(chuàng)、仿中有創(chuàng)、仿創(chuàng)結(jié)合”的經(jīng)營理念下，通過“首仿、搶仿、高難仿”的差異化研發(fā)策略，近年來在高端仿制藥領域不斷攻城掠地。

        施美藥業(yè)自主研發(fā)并已經(jīng)商業(yè)化的手性降高血壓藥物苯磺酸左旋氨氯地平片，先后榮獲江西省技術(shù)發(fā)明獎，獲得國家重大新藥創(chuàng)制“十二五”科技重大專項項目。2021年12月，該品種獲批上市，成為國內(nèi)首批苯磺酸左氨氯地平片（2.5mg規(guī)格）通過一致性評價的公司，也是迄今為止唯一一個無參比制劑通過一致性評價的品種，開創(chuàng)了無參比制劑過評的先河，為國內(nèi)特有品種如何進行一致性評價起到了示范作用。

        以苯磺酸左氨氯地平片為開端，施美藥業(yè)自主立項并且研發(fā)了一系列的以氨氯地平為組份的復方制劑，如厄貝沙坦氨氯地平片、纈沙坦氨氯地平片等。同時，按照改良型創(chuàng)新藥的思路，其立項和研發(fā)了一系列的以左氨氯地平為組份的復方制劑，對產(chǎn)品不斷進行升級迭代，始終保持在手性降三高領域的細分行業(yè)領先地位。

        依折麥布阿托伐他汀鈣片也是在這種思路下進行的研發(fā)。

        截至目前，施美藥業(yè)共有自主研發(fā)項目超過195項，其中，包括超過173項的自研仿制藥項目，19項2類改良型創(chuàng)新藥品種和3項1類創(chuàng)新藥；已獲得藥品注冊證書28項，向客戶轉(zhuǎn)讓自主研發(fā)技術(shù)成果31項；自研項目在CDE審評審批階段的有29項；自研項目尚未成果轉(zhuǎn)化已經(jīng)完成三批工藝驗證、正在進行BE試驗及完成BE試驗的品種總共15項。

        不僅如此，施美藥業(yè)在2016年收購了CRO企業(yè)山東創(chuàng)新100%股權(quán)，進入跨越式發(fā)展階段。山東創(chuàng)新主營業(yè)務為仿藥研究與開發(fā)、一致性評價、創(chuàng)新藥研發(fā)等，在國內(nèi)CRO行業(yè)具有一定市場知名度。自收購以后，施美藥業(yè)打通醫(yī)藥研發(fā)全產(chǎn)業(yè)鏈，逐步具備了從藥學到臨床CRO、從原料到制劑的CDMO的“四輪驅(qū)動”式綜合服務能力，既可以支持內(nèi)部研發(fā)需求，亦能滿足外部客戶的個性化需求。

        這種以CRO山東創(chuàng)新為引流入口、以施美藥業(yè)承載商業(yè)化轉(zhuǎn)化的“四輪驅(qū)動”型發(fā)展模式，放眼國內(nèi)，十分稀缺，極具優(yōu)勢。

結(jié)語

        在慢病管理的諸多藥物中，復方制劑已成為研發(fā)的趨勢，在國內(nèi)這類復方制劑市場剛剛興起。特別是集采之后，一些此前的明星品種市場規(guī)模遭遇斷崖式下跌，復方制劑更是成為延長產(chǎn)品周期的一大出路。從當前施美藥業(yè)的發(fā)展焦點看，其能敏銳地抓住這部分市場空白，并在有效的策略下正在迅速搶占市場，發(fā)展頗具看點。未來發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。

        參考資料

        1.施美藥業(yè)招股書

        2.《降脂藥市場正遭遇格局重塑（TOP10梳理）》，藥渡仿制，2023-8-7-31