乳腺癌作為全球第一大癌種，其中激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2-）乳腺癌患者人群最多，大約占全部乳腺癌的70%，CDK4/6抑制劑的興起為該亞型乳腺癌的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了突破性進(jìn)展與革命性變化，極大延長(zhǎng)了該類患者的生存時(shí)間，改善了患者的生活質(zhì)量。

       何為CDK4/6抑制劑？

       細(xì)胞周期依賴性激酶4/6（CDK4/6）是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵蛋白，同時(shí)也是Ras/MAPK、ER和PI3K/mTOR等多條促生長(zhǎng)信號(hào)通路的共同下游靶點(diǎn)。CDK4/6抑制劑則是靶向CDK4/6 ATP結(jié)合位點(diǎn)的小分子抑制劑，能抑制CDK4/6與Cyclin D形成復(fù)合物，阻斷ATP結(jié)合，從而切斷上游生長(zhǎng)信號(hào)，阻止細(xì)胞G1期至S期的轉(zhuǎn)換，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，有效克服或延遲內(nèi)分泌抵抗的出現(xiàn)，為患者爭(zhēng)取更長(zhǎng)的生存時(shí)間。

       在CDK4/6抑制劑上市之前，內(nèi)分泌治療是HR+/HER2-晚期乳腺癌的經(jīng)典系統(tǒng)性治療手段，但臨床上一直存在原發(fā)或繼發(fā)耐藥的現(xiàn)象。CDK4/6抑制劑可以有效克服或延遲內(nèi)分泌耐藥的出現(xiàn)，這類藥物的上市和應(yīng)用使HR+/HER2-乳腺癌患者的治療模式從單一內(nèi)分泌治療逐步向內(nèi)分泌聯(lián)合靶向治療的模式轉(zhuǎn)變，患者的生存獲益也獲得突破性改善。

       自2015年2月，輝瑞的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）獲FDA批準(zhǔn)上市以來(lái)（適應(yīng)癥為：與雌激素療法聯(lián)合用于雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者的治療），目前全球共有5款CDK4/6抑制劑上市，其中用于HR+/HER2-進(jìn)展期乳腺癌的產(chǎn)品為4個(gè)，分別為輝瑞的Ibrance、諾華的Kisqali（Ribociclib，瑞波西利）、禮來(lái)的Verzenio（Abemaciclib，阿貝西利）以及恒瑞的達(dá)爾西利；G1 Therapeutics的CDK4/6抑制劑Cosela（Trilaciclib，曲拉西利）獲批適應(yīng)癥為“小細(xì)胞肺癌患者在接受某些類型化療時(shí)出現(xiàn)的骨髓抑制”。

       哌柏西利獲FDA批準(zhǔn)上市以后，很快就成為HR+/HER2-乳腺癌治療的重磅藥物，占據(jù)著較大的市場(chǎng)份額。2018年，哌柏西利在中國(guó)獲批上市，是國(guó)內(nèi)第一款用于HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治療的藥物。

       2017年3月，諾華的瑞波西利獲FDA批準(zhǔn)上市，聯(lián)合芳香化酶抑制劑用于HR+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線治療。2023年2月，利柏西利在國(guó)內(nèi)獲批上市，用于HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的初始內(nèi)分泌治療。

       2017年9月，禮來(lái)的阿貝西利獲FDA批準(zhǔn)上市，用于與氟維司群聯(lián)用治療此前接受過(guò)內(nèi)分泌療法但病情出現(xiàn)進(jìn)展的HR+/HER2-的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌成人患者。2020年，阿貝西利在國(guó)內(nèi)獲批上市，并且在2021年底的醫(yī)保談判中，阿貝西利成功納入醫(yī)保，成為第一款納入醫(yī)保目錄的CDK4/6抑制劑。

       2021年12月，恒瑞的CDK4/6抑制劑達(dá)爾西利在國(guó)內(nèi)獲批上市，適應(yīng)癥為聯(lián)合氟維司群用于HR+/HER2-經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

       以上CDK4/6抑制劑的上市，極大豐富了HR+/HER2-乳腺癌患者的治療選擇。不過(guò)隨著一眾fast follow以及哌柏西利仿制藥等的出現(xiàn)，HR+/HER2-晚期乳腺癌市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈。隨著“低垂的果實(shí)”采摘殆盡，早期乳腺癌成為CDK4/6抑制劑爭(zhēng)相開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥。

       圍獵早期乳腺癌

       哌柏西利折戟，阿貝西利摘得“高垂果實(shí)”

       針對(duì)HR+/HER2-早期乳腺癌，上述4款CDK4/6抑制劑均開(kāi)展了臨床研究，不過(guò)并非都取得理想結(jié)果。

       哌柏西利

       對(duì)于早期HR+/HER2-乳腺癌患者的治療，哌柏西利開(kāi)展了PALLAS研究和PENELOPE-B研究。

       PALLAS研究是一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床III期研究，共納入5600例符合條件的II~III期HR+/HER2-高危乳腺癌患者，隨機(jī)分配到接受2年的哌柏西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療組和單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療組。經(jīng)過(guò)23.7個(gè)月的隨訪后，兩組患者的無(wú)侵襲性疾病生存期（iDFS）未見(jiàn)顯著差異，哌柏西利聯(lián)合組和單純內(nèi)分泌組的3年iDFS分別為88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。另外根據(jù)亞組分析，也未能觀察到哌柏西利在亞組人群中的明顯獲益。

       在PENELOPE-B研究中，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，共1250例患者入組，該研究在完成新輔助化療和腫瘤切除術(shù)后仍有浸潤(rùn)性疾病、存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開(kāi)展，評(píng)估了1年哌柏西利治療聯(lián)合至少5年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療、安慰劑聯(lián)合至少5年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，研究沒(méi)有達(dá)到延長(zhǎng)iDFS的主要終點(diǎn)。

       以上兩項(xiàng)結(jié)果表明，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)比單獨(dú)內(nèi)分泌治療，無(wú)論是在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌中，還是在高危早期人群中，哌柏西利均未能顯著延長(zhǎng)iDFS。

       瑞波西利

       在NATALEE研究中，評(píng)估了瑞波西利在II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者人群的療效與安全性。研究共納入5101例具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，隨機(jī)分組分別接受瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌或安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療。

       結(jié)果顯示，瑞波西利+內(nèi)分泌治療組的iDFS明顯長(zhǎng)于單獨(dú)內(nèi)分泌治療，患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低25.2%（HR，0.748；95% CI，0.618~0.906；P=0.0014）；3年iDFS率分別為90.4%和87.1%。此外，瑞波西利治療組多個(gè)生存期指標(biāo)皆有改善趨勢(shì)，包括無(wú)遠(yuǎn)端疾病生存期（DDFS，風(fēng)險(xiǎn)降低26.1%）、無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS，風(fēng)險(xiǎn)降低28%）以及OS延長(zhǎng)（死亡風(fēng)險(xiǎn)降低24.1%，HR=0.759；95% CI：0.539~1.068）。

       NATALEE研究證明了與單獨(dú)內(nèi)分泌治療相比，使用瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)HR+/HER2-早期乳腺癌iDFS的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。目前，瑞波西利尚未獲批早期乳腺癌相關(guān)適應(yīng)癥。

       達(dá)爾西利

       當(dāng)前，恒瑞醫(yī)藥正在開(kāi)展一項(xiàng)名為SHR6390-III-303的研究，計(jì)劃在早期高危HR+/HER2-乳腺癌患者中評(píng)估達(dá)爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療輔助治療的有效性和安全性，該研究結(jié)果暫未公布。

       阿貝西利

       在名為monarchE的III期研究中，共納入了5637例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，隨機(jī)分配至阿貝西利2年聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療組，或單獨(dú)輔助內(nèi)分泌治療組。

       研究結(jié)果顯示，阿貝西利改善了患者的iDFS（2年iDFS：92.2% vs 88.7%；3年iDFS：88.8% vs 83.4%）。基于此，2021年12月，阿貝西利在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于聯(lián)合內(nèi)分泌治療（他莫昔芬或芳香化酶抑制劑）適用于HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且Ki-67≥20%早期乳腺癌成人患者的輔助治療，成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)且唯一被批準(zhǔn)用于早期乳腺癌高?；颊叩腃DK4/6抑制劑。

       今年1月份，monarchE研究的4年隨訪結(jié)果公布，結(jié)果顯示，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單用內(nèi)分泌治療相比，無(wú)論Ki-67評(píng)分高低，4年iDFS和DDFS都顯著獲益，總生存也有獲益趨勢(shì)。基于此，今年9月1日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿貝西利擴(kuò)展適應(yīng)癥，與2021年的適應(yīng)癥相比，新適應(yīng)癥取消了對(duì)Ki-67評(píng)分≥20%的要求。而且今年3月，F(xiàn)DA也刪除了阿貝西利適應(yīng)癥中關(guān)于Ki-67的限定。

       此外，對(duì)于早期乳腺癌而言，4年仍然太短，monarchE研究仍在進(jìn)行，我們拭目以待更成熟的生存數(shù)據(jù)。

       率先進(jìn)入醫(yī)保目錄

       阿貝西利后來(lái)居上

       值得一提的是，阿貝西利不僅在早期乳腺癌適應(yīng)癥拓展中彎道超車，在國(guó)內(nèi)醫(yī)保談判中也后來(lái)居上。

       輝瑞的哌柏西利剛進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)時(shí)，月治療費(fèi)用相當(dāng)高，約3萬(wàn)元，即使算上慈善贈(zèng)藥，月治療費(fèi)用也高達(dá)1.7萬(wàn)元左右。在后續(xù)兩次醫(yī)保談判中，哌柏西利均因不肯降價(jià)而失敗。不過(guò)隨著后續(xù)禮來(lái)和諾華的加速?zèng)_擊，哌柏西利終于在2021年初主動(dòng)下調(diào)了價(jià)格，月治療費(fèi)用從29799元降至13667元，降價(jià)幅度達(dá)到54%。

       而禮來(lái)的阿貝西利在醫(yī)保談判中后來(lái)居上，成功納入2021年國(guó)家醫(yī)保目錄，成為第一款納入醫(yī)保的CDK4/6抑制劑。進(jìn)入醫(yī)保后，在政策的扶持下享受到了藥品進(jìn)院的紅利和新增患者數(shù)量的提升，阿貝西利快速放量，銷售額增速高達(dá)48%。從市場(chǎng)份額來(lái)看，在國(guó)內(nèi)，從2022年開(kāi)始，CDK4/6抑制劑市場(chǎng)的領(lǐng)軍地位已經(jīng)被阿貝西利反超并牢牢占據(jù)。

       在醫(yī)保談判常態(tài)化下，輝瑞的哌柏西利和恒瑞的達(dá)爾西利也都成功進(jìn)入了2022版醫(yī)保目錄，諾華的瑞波西利也進(jìn)入了2023年醫(yī)保談判初審名單，這將為國(guó)內(nèi)乳腺癌患者提供更多用藥選擇。

       從醫(yī)保目錄報(bào)銷適應(yīng)癥的覆蓋情況來(lái)看，阿貝西利是唯一獲國(guó)家醫(yī)保覆蓋HR+/HER2-晚期乳腺癌雙適應(yīng)癥的CDK4/6抑制劑，它既可以和芳香化酶抑制劑聯(lián)用，也可以和氟維司群聯(lián)用，報(bào)銷范圍覆蓋所有HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者。加上早期乳腺癌適應(yīng)癥，未來(lái)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)阿貝西利將會(huì)占據(jù)較大的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       在乳腺癌治療領(lǐng)域，與晚期患者相比，早期乳腺癌患者比例更高，存在巨大的未滿足需求。2020年中國(guó)乳腺癌新發(fā)病例41.6萬(wàn)人，大部分初診為早期乳腺癌，隨著醫(yī)療診斷水平的提高，以及人們對(duì)健康的重視，癌癥將會(huì)更早被診斷出來(lái)，未來(lái)這一數(shù)字還會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)，因此從臨床需求出發(fā)，早期乳癌市場(chǎng)有著廣闊天地。對(duì)于晚期/轉(zhuǎn)移性HR+/HER2-乳腺癌患來(lái)說(shuō)，CDK4/6抑制劑的療效毋庸置疑；那么對(duì)于早期乳腺癌患者，尤其是具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)陽(yáng)性HR+/HER2-患者，CDK4/6抑制劑會(huì)帶來(lái)更多驚喜嗎?我們拭目以待。