10月27日，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，由石藥集團(tuán)全資附屬公司津曼特生物和康寧杰瑞共同申請的重組人源化抗HER2雙特異性抗體注射液（KN026）擬納入突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為聯(lián)合化療藥物用于一線標(biāo)準(zhǔn)化療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療）失敗的HER2陽性局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的胃癌（包括胃-食管結(jié)合部腺癌）。

       圖片來源：CDE官網(wǎng)

       KN026是康寧杰瑞采用具有Fc異二聚體平臺(tái)技術(shù)（CRIB）開發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致HER2信號阻斷。研究顯示，該產(chǎn)品展示出較高的親和力，在HER2陽性腫瘤細(xì)胞株中具備優(yōu)效的腫瘤抑制作用。同時(shí)，KN026對HER2中低表達(dá)腫瘤和曲妥珠單抗抗性細(xì)胞株也有抑制作用。

       2021年8月，康寧杰瑞與石藥集團(tuán)全資附屬公司津曼特生物就KN026簽訂了在中國內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，津曼特生物將獲得KN026在中國內(nèi)地（不包括中國香港、中國澳門及中國臺(tái)灣地區(qū)）在乳腺癌、胃癌適應(yīng)癥上的排他性開發(fā)與獨(dú)占性商業(yè)化許可權(quán)。為此，康寧杰瑞有權(quán)收取最高人民幣10億元的預(yù)付款及里程碑付款。

       此前，KN026已在二線治療HER2表達(dá)晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的Ⅱ期臨床研究中取得積極結(jié)果，并在國際腫瘤領(lǐng)域知名期刊European Journal of Cancer上發(fā)表。本研究共入組了45例患者，25例患者接受過至少一次腫瘤影像學(xué)評估，其中14例評估為部分緩解（PR），5例評估為疾病穩(wěn)定（SD），5例評估為疾病進(jìn)展（PD），1例無法評估，客觀緩解率（ORR）高達(dá)56%，且能夠獲得長期的疾病緩解；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為9.7個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）分別高達(dá)8.3個(gè)月和16.3個(gè)月。對于既往接受過曲妥珠治療后進(jìn)展的14例患者，仍然有較好的治療效果。

       目前，KN026正在中國、美國開展多項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥包括乳腺癌、胃癌/胃食管結(jié)合部癌等。2022 SABCS公布了KN026聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）為76.4% ，中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR）為24.0個(gè)月，疾病控制率（DCR）為100%。今年5月，KN026聯(lián)合注射用多西他賽（白蛋白結(jié)合型）用于一線治療HER2 陽性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)申請，在中國獲批。

       非重疊表位HER2雙抗

       HER2是一個(gè)在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域，特別是胃癌和乳腺癌治療領(lǐng)域相當(dāng)熱門的靶點(diǎn)，已有多款靶向藥物上市，最知名的就是羅氏的曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，其中赫賽汀®（曲妥珠單抗）是1998年上市的全球首 款HER2抗體。但隨著研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒 性作用（ADCC）殺傷HER2陽性癌細(xì)胞，不足以完全消滅癌細(xì)胞和阻斷下游信號通路。HER2蛋白在體內(nèi)的作用機(jī)制很特殊，它是一個(gè)"孤兒受體"，也就是說，HER2沒有與它相應(yīng)的配體，它通過和自己或其他HER家族成員形成二聚體，從而激活下游信號發(fā)揮作用。

       HER2二聚體激活的下游信號通路

       圖片來源：參考來源2

       HER2蛋白由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域及含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部分組成。胞外部分又包含I~IV 4個(gè)結(jié)構(gòu)域。曲妥珠單抗可以結(jié)合結(jié)構(gòu)域IV，而帕妥珠單抗結(jié)合的是于HER2二聚體形成息息相關(guān)的結(jié)構(gòu)域II。這兩款單抗的結(jié)合位點(diǎn)不同，為開發(fā)聯(lián)用方案提供了可能。到2017年，在證實(shí)了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+化療方案的長期療效優(yōu)越性后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市了這一治療方案。在靶向HER2不同位點(diǎn)的可行的背景下，非重疊表位HER2雙抗登上了舞臺(tái)。 從目前 HER2 雙抗的臨床表現(xiàn)看，針對 HER2 表達(dá)的晚期實(shí)體瘤，雙特異性抗體的臨床藥效有望優(yōu)于單抗。2020 年全球 HER2 靶點(diǎn)的單抗治療藥物市場規(guī)模超過 110 億美元，預(yù)計(jì)未來 HER2 雙抗藥物上市后，有望在這超百億美元的市場中迅速放量，市場潛力巨大。

       HER2雙抗全球研發(fā)情況

       HER2雙特異性抗體作為HER2靶點(diǎn)的下一代藥物，是國內(nèi)外各大藥企研發(fā)的重點(diǎn)，全球尚無HER2/HER2雙特異性抗體藥物上市，均處于臨床階段。Zymeworks/百濟(jì)神州的ZW25是首 個(gè)進(jìn)入到Ⅲ期臨床階段的HER2雙抗，康寧杰瑞/石藥集團(tuán)的 HER2 雙抗 KN026 緊隨其后，也已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床。除此之外，國內(nèi)天廣實(shí)的 MBS301和軒竹生物的KM257 也已經(jīng)進(jìn)入 I 期臨床階段。目前HER2雙抗有廣泛的適應(yīng)癥布局包括乳腺癌、胃癌、膽管癌和表達(dá)HER2的實(shí)體瘤。

       進(jìn)入臨床階段的HER2雙抗

       Zanidatamab（ZW25）

       Zanidatamab（澤尼達(dá)妥單抗）是Zymeworks的主要候選產(chǎn)品，且基于該公司特有的雙特異性抗體開發(fā)平臺(tái)Azymetric™進(jìn)行開發(fā)。該藥物是一種可以同時(shí)結(jié)合HER2靶點(diǎn)上兩個(gè)非重疊的抗原表位的雙特異性抗體，從而可以雙重阻斷HER2信號、增強(qiáng)結(jié)合并去除細(xì)胞表面的HER2蛋白以及導(dǎo)致抗腫瘤活性增強(qiáng)的強(qiáng)效效應(yīng)器功能。

       值得一提的是，美國FDA已經(jīng)授予了Zanidatamab突破性療法認(rèn)定(BTD)，用于治療既往治療過的HER2基因擴(kuò)增性膽管癌(BTC)患者，還授予了Zanidatamab 2個(gè)快速通道資格(BTD)，一個(gè)是單藥治療難治性BTC，另一個(gè)是聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療一線治療胃食管腺癌(GEA)。此外，美國FDA還授予了Zanidatamab治療膽管癌、胃癌和卵巢癌的孤兒藥資格(ODD)。在歐盟，EMA也授予了Zanidatamab治療膽管癌和胃癌的ODD。

       2018年11月，百濟(jì)神州與Zymeworks公司就兩款在研HER2靶向雙特異性抗體藥物ZW25和ZW49的臨床開發(fā)和推廣達(dá)成合作。這項(xiàng)授權(quán)合作涉及金額高達(dá)約4.3億美元，百濟(jì)神州也由此獲得這兩款候選藥物在亞洲（日本除外）、澳大利亞和新西蘭的開發(fā)和推廣的獨(dú)家授權(quán)。

       百濟(jì)神州在今年ASCO大會(huì)上口頭報(bào)告了澤尼達(dá)妥單抗治療膽管癌和乳腺癌的Ⅱ期研究結(jié)果。澤尼達(dá)妥單抗治療既往經(jīng)治的HER2擴(kuò)增性膽道癌的關(guān)鍵性Ⅱb期HERIZON-BTC-01研究數(shù)據(jù)顯示，在HER2陽性患者中，總體的疾病控制率為68.8%。客觀緩解率（ORR）為41%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為12.9個(gè)月。Zanidatamab聯(lián)合多西他賽作為晚期HER2陽性乳腺癌患者的一線治療的Ib/II期研究結(jié)果顯示，在33例可評估療效的患者中，經(jīng)證實(shí)的ORR達(dá)到了90.9%，6個(gè)月PFS率達(dá)90%以上，一年P(guān)FS率達(dá)73%。

       據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫，目前 ZW25 已經(jīng)啟動(dòng)了全球多中心 III 期臨床，其中國部分由百濟(jì)啟動(dòng)。

       MBS301

       MBS301是天廣實(shí)基于其獨(dú)有的ADCC增強(qiáng)抗體平臺(tái)及多特異性抗體平臺(tái)自主研發(fā)的HER2/HER2雙表位雙特異性抗體，也是全球首 個(gè)巖藻糖全敲除的雙功能抗體，能夠同時(shí)結(jié)合HER2抗原的D2和D4結(jié)構(gòu)域，從而起到帕妥珠和曲妥珠兩個(gè)單抗藥物聯(lián)用的效果。而巖藻糖敲除又進(jìn)一步增強(qiáng)了其ADCC抗腫瘤活性。獨(dú)特的作用機(jī)制使得MBS301成為目前全球臨床開發(fā)階段針對HER2陽性乳腺癌和胃癌實(shí)驗(yàn)藥物中的最優(yōu)品種。

       天廣實(shí)將MBS301的臨床開發(fā)重點(diǎn)放在胃癌和胃腸道腫瘤上，目前正在中國進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，以評估MBS301對HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌、膽管癌、胰 腺癌及其他實(shí)體瘤的療效，尚無臨床結(jié)果公布。

       KM257

       KM257 為重組抗 HER2 結(jié)構(gòu)域 II 和結(jié)構(gòu)域 IV 雙特異性抗體，是軒竹生物依托于旗下大分子創(chuàng)新藥公司軒竹康明自主研發(fā)的 Mebs-lg（抗體編輯的雙特異性抗體）平臺(tái)和 Mab-Edit（抗體編輯）技術(shù)平臺(tái)誕生的 HER2/HER2 雙特異性抗體，機(jī)制創(chuàng)新，靶向 HER2 的兩個(gè)不同結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域 II 和結(jié)構(gòu)域 IV）的雙特異性抗體，擁有極強(qiáng)的創(chuàng)新性。其通過阻礙 HER2 蛋白與其他 HER 家族成員的異源二聚化，從而阻止信號的有效傳遞，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖或誘導(dǎo)其凋亡的作用。據(jù)四環(huán)醫(yī)藥官方信息，KM257 具有穩(wěn)定性強(qiáng)、有效性高的特點(diǎn)，具備成為 Best-In-Class 藥物的潛質(zhì)。

       KM257開展用于HER2+中高表達(dá)的晚期實(shí)體瘤治療的臨床試驗(yàn)申請已成功獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，目前KM257已進(jìn)入臨床I期階段。

       參考來源：

       1. CDE官網(wǎng)

       2. Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014

       3. Results from the pivotal phase (Ph) 2b HERIZON-BTC-01 study: Zanidatamab in previously-treated HER2 amplified biliary tract cancer (BTC).

       4. Jiong Wu, et al. KN026 in combination with docetaxel as neoadjuvant treatment for HER2-positive early or locally advanced breast cancer: A single arm, multicenter, phase 2 study. SABCS, 2022. OT2-16-04.

       5. Qingyuan Zhang, et al. Efficacy and safety results of KN026, a HER2-targeted bispecific antibody combined with docetaxel in first-line treatment of HER2-positive recurrent/metastatic breast cancer. SABCS, 2022. PD18-08.