10月11日，美股生物技術臨床階段腫瘤公司Tempest Therapeutics宣布了一項全球第Ib/II期臨床研究的最新結果，研究數(shù)據(jù)顯示其在研藥物TPST-1120在與Tecentriq（阿替利珠單抗）和Avastin（貝伐珠單抗）聯(lián)合治療時，與標準治療Tecentriq+Avastin相比，在多個研究終點上表現(xiàn)卓越，療效有了顯著提升。盡管該研究的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）數(shù)據(jù)還未成熟，但已經(jīng)表現(xiàn)出了獲益趨勢。

       消息一出，Tempest Therapeutics當天股價飆漲3972.53%，股價從0.24美元漲到9.77美元，市值達到1.3億美元。但是第二天，Tempest Therapeutics卻迎來股價腰斬，收盤價僅剩下前一日股價的40%。

       舉步維艱的Tempest Therapeutics

       Tempest Therapeutics成立于2011年，是一家臨床階段腫瘤公司，致力于將腫瘤靶向和免疫介導機制結合起來開發(fā)小分子，來開發(fā)新型抗癌口服療法。不過苦于一直沒有優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，Tempest一直舉步維艱，2021年時，公司賬上現(xiàn)金一度只有百萬美元。

       TPST-1120

       TPST-1120是Tempest的核心產(chǎn)品之一，這是一種口服、選擇性PPARα（過氧化物酶體增殖物激活受體α）小分子拮抗劑，它可以精準作用于PPAR靶點的α亞型受體，安全性更高。PPARα是一種調節(jié)脂肪酸氧化(FAO)和炎癥的轉錄因子，在許多癌癥中均有顯著表達。TPST-1120既可以直接殺死依賴于FAO代謝途徑的腫瘤細胞，也可以利用患者的免疫系統(tǒng)殺死腫瘤細胞。

       在全球隨機Ib/II期臨床試驗中，比較了TPST-1120聯(lián)合Tecentriq和Avastin（三聯(lián)組）與Tecentriq+Avastin（標準治療組，T+A）在無法切除或轉移性肝細胞癌（uHCC）患者的一線治療中的療效。今年4月公布的初步結果顯示，TPST-1120三聯(lián)組在客觀緩解率（ORR）上有顯著改善，并展現(xiàn)出良好的安全性。

       此次公布的最新數(shù)據(jù)驗證了4月份的積極結果，另外在三聯(lián)組中，uHCC患者的中位無進展生存期（PFS）為7個月，而標準治療組的uHCC患者中位PFS為4.3個月。以此估算，患者的無病生存時長提高了60%以上。

       TPST-1495

       Tempest的另一款核心藥物是TPST-1495，這是一種新型、高選擇性的EP2-EP4雙拮抗劑。前列腺素E2（PGE2）由腫瘤和基質產(chǎn)生，驅動腫瘤生長，同時是TME（腫瘤微環(huán)境）中有效的免疫抑制因子。E-前列腺素受體（包括EP1、EP2、EP3和EP4四種成員）是TME中前列腺素信號傳導的主要介質。研究顯示通過阻斷EP2和EP4，是消除前列腺素驅動的腫瘤生長和免疫抑制的最有效策略。

       目前TPST-1495處于I期臨床研究中，具體療效等待驗證。

       在公布TPST-1120臨床結果的同時，Tempest還宣布了一項針對股東權益的“毒丸計劃”，即只有在外部實體提出收購該司10%或更高比例已發(fā)行普通股時，股東才有權行使。該“毒丸計劃”是為了應對潛在的收購威脅。

       本來寄希望于TPST-1120翻身的Tempest剛迎來股價暴漲，第二天就差點打回原形，Tempest何時能迎來“拐點”，還需更多臨床試驗的驗證。那么，業(yè)界關心的肝癌聯(lián)合療法研究進展到哪一步了？

       晚期肝癌聯(lián)合療法研究進展

       在我國，原發(fā)性肝癌是第4位常見惡性腫瘤，嚴重威脅人們的生命和健康。根據(jù)世衛(wèi)組織2020年發(fā)布的全球癌癥統(tǒng)計報告，中國每年新發(fā)肝癌超過41萬例，因肝癌死亡超過39萬例，分別占全球的45%和47%。預計到2040年時，全球肝癌發(fā)病和死亡數(shù)將較2020年再上升55%。

       肝癌起病隱匿、缺乏靈敏的早期篩查手段，因此肝癌的早期診斷較為困難，這為治療帶來極大挑戰(zhàn)。在2008~2020年這段時間，以索拉非尼、侖伐替尼為代表的抗血管生成藥物作為主流治療方案，但中位生存期僅一年左右。為了延長生存期，近年來系統(tǒng)抗腫瘤治療在晚期肝癌的治療過程中發(fā)揮著重要作用，其中免疫聯(lián)合治療迅速發(fā)展。

       羅氏T+A開啟肝癌免疫聯(lián)合治療時代

       2020年5月，羅氏的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗，與抗血管生成藥物貝伐珠單抗（T+A方案）聯(lián)用，獲得FDA批準，用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除HCC患者，是全球第一個獲批的肝癌免疫聯(lián)合療法，堪稱肝癌治療的里程碑。2020年10月，NMPA也批準這一組合療法上市。

       這兩種藥物的聯(lián)用是建立在阿替利珠單抗和貝伐珠單抗優(yōu)勢互補基礎上的。由于HCC免疫微環(huán)境對免疫治療有明顯的抑制性，調節(jié)性T細胞（Tregs）等免疫抑制性細胞極大限制了抗腫瘤免疫反應。貝伐珠單抗通過靶向VEGF通路，進而解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，同時使血管正?；纳平o藥效果，起到與免疫治療協(xié)同增效的作用。

       在IMbrave150研究中，HCC患者12個月生存率數(shù)據(jù)：T+A組患者12個月生存率達到67.2%，突破了晚期肝癌一線治療多年來的生存期瓶頸。在194例中國患者中，亞組數(shù)據(jù)顯示，中國患者OS的風險比值（HR）為0.44，低于研究的全球總人群（OS HR=0.58），也就是說T+A方案治療中國患者療效更好。

       T+A療法是第一個證明能夠有效延長晚期HCC患者生存期的免疫聯(lián)合治療方案，開啟了肝癌免疫聯(lián)合治療時代。在國內獲批之前，T+A方案就已先后在NCCN、ESMO及中國CSCO三大權威指南更新中，得到了一線治療的最 高級別推薦。

       信達生物：“雙達”組合

       2021年6月，NMPA批準信達生物的信迪利單抗（商品名：達伯舒）聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（商品名：達攸同）（“雙達”組合）用于肝癌的一線治療。

       因其機制原理與T+A（相當于把T+A組合中的抗PD-L1單抗換成了抗PD-1抗體）有異曲同工之妙，因此也被看作國產(chǎn)“T+A”。

       在ORIENT-32研究中，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組與索拉非尼單藥治療組的中位隨訪時間均為10個月，聯(lián)合治療組患者療效相對優(yōu)于單藥治療組（中位PFS：4.6個月vs2.8個月；HR：0.56）；在OS的首期分析中，與單藥治療組相比，聯(lián)合治療組的OS也顯著改善（中位OS：未達到 vs 10.4個月；HR：0.57）。

       恒瑞醫(yī)藥：“雙艾”組合

       今年1月，恒瑞醫(yī)藥的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）與小分子抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦）聯(lián)合方案（“雙艾”組合）獲NMPA批準上市，用于一線治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉移性HCC患者。

       今年7月，“雙艾”組合國際多中心關鍵III期CARES-310研究結果公布，研究共納入543例晚期HCC患者，旨在比較“雙艾”方案與索拉非尼相比作為不可切除HCC的一線治療的療效和安全性。

       結果顯示，中位隨訪7.8個月后，與對照組相比，“雙艾”組合mPFS顯著改善（5.6個月vs3.7個月）；在總生存期中分析，中位隨訪時間為14.5個月，與對照組相比，“雙艾”組合mOS顯著延長（22.1個月vs15.2個月）。

       “雙艾”組合的協(xié)同作用得到了證實。該研究也首次證實了PD-1抑制劑聯(lián)合小分子TKI的療效可超越單純TKI，為患者帶來明顯獲益。今年5月，恒瑞醫(yī)藥合作伙伴Elevar Therapeutics向FDA遞交了“雙艾”組合的上市申請，用于一線治療不可切除肝細胞癌患者。

       BMS：“O+Y”雙免組合

       除了靶免聯(lián)合方案外，藥企也在探索不同的藥物組合。比如以BMS的O+Y（納武利尤單抗+伊匹木單抗）為代表的雙免疫療法，通過靶定兩個不同的檢查點，來實現(xiàn)機制的協(xié)同。

       2020年，F(xiàn)DA批準納武利尤單抗（O藥）+伊匹木單抗（Y藥），用于既往接受過索拉非尼治療的HCC患者，成為全球第一款獲批的雙免疫治療方案。研究結果顯示，“O+Y”組合的ORR為33%，總體緩解率和緩解持續(xù)時間明顯提升，OS為23個月，顯著延長了索拉非尼耐藥后HCC患者的生存年限。不過由于“O+Y”組合具有較大的副作用，因此只能退居二線方案。

       除了以上已獲批聯(lián)合治療方案外，晚期肝癌領域已經(jīng)啟動的III期靶免聯(lián)合治療方案還有：君實生物的特瑞普利單抗+侖伐替尼（多靶點小分子TKI）一線治療晚期肝細胞癌NCT04523493、基石藥業(yè)的舒格利單抗+侖伐替尼一線治療晚期肝細胞癌NCT04194775，結果值得期待。

       不過也并非所有試驗都能取得成功。曾被寄予厚望的默沙東/衛(wèi)材的“可樂組合”（帕博利珠單抗+侖伐替尼）就在III期LEAP-002研究中失利，未達到OS和PFS雙終點。

       總的來說，肝癌治療在不斷進化與改進，聯(lián)合治療是大勢所趨。除了靶免聯(lián)合、雙免聯(lián)合外，雙免疫聯(lián)合靶向藥物、靶免聯(lián)合局部治療等多模式、多手段結合的探索前景可期。隨著在HCC的各個階段與各種治療模式的聯(lián)合，我們看到了戰(zhàn)勝肝癌的曙光。