杜氏肌營養(yǎng)不良；研究進展；Sarepta Therapeutics
杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD），又稱假肥大型進行性肌營養(yǎng)不良，是臨床上常見的進行性肌營養(yǎng)不良癥。DMD是由于X染色體上編碼抗肌萎縮蛋白的基因發(fā)生突變引起的遺傳性疾病，以進行性肌肉無力為特征，患者初期多表現(xiàn)為走路不穩(wěn)，易跌倒，最終可累及呼吸肌、心肌導(dǎo)致死亡。DMD主要影響男性，全球大約每3500-5000名新生男性中就有1人發(fā)病。
Part 1
已獲批的DMD藥物
目前，DMD還無法治愈，治療藥物非常有限，DMD獲批藥物有八款，多為反義寡核苷酸藥物。詳見下表。
Ataluren
Ataluren是一種蛋白質(zhì)修復(fù)療法，能夠與核糖體相互作用，使核糖體能夠通過mRNA上的過早無義停止信號，允許細胞產(chǎn)生全長的功能性蛋白質(zhì)。2014年7月，該藥在歐盟被批準用于治療5歲及以上、非臥床、無義突變型DMD（nmDMD）患者。
Emflaza
Emflaza是皮質(zhì)類固醇藥物。Emflaza是FDA批準的第一款用于治療DMD的皮質(zhì)類固醇類藥物，通過減少炎癥和降低免疫系統(tǒng)的活性起作用，2017年2月其片劑和口服混懸劑被批準用于治療5歲及以上DMD，2019年又被FDA批準擴大用于2歲至5歲DMD兒童患者。然而，Emflaza存在一些與皮質(zhì)類固醇相似的副作用，如面部浮腫、體重增加、食欲增強、上呼吸道感染、咳嗽、尿頻、多毛癥和向心性肥胖。
Agamree
Agamree也是皮質(zhì)類固醇藥物，然而，與普通類固醇藥物不同，可以有選擇性地激活類固醇的某些信號通路，能夠在保持類固醇對DMD療效的同時減少副作用的產(chǎn)生。今年10月，該藥被FDA批準用于治療2歲及以上DMD患者。
反義寡核苷酸藥物
Exondys 51、Viltepso、Vyondys 53、Amondys 45均是反義寡核苷酸藥物，通過改變表達抗肌萎縮蛋白的mRNA的剪接過程，跳過讓蛋白合成過早中斷的基因變異發(fā)揮作用。其中Exondys 51于2016年9月被FDA批準用于治療發(fā)生51外顯子跳躍突變的DMD患者。Vyondys 53于2019年12月在美國被批準用于治療攜帶53外顯子跳躍突變的DMD患者。Viltepso于2020年5月在日本被批準用于治療發(fā)生攜帶53外顯子跳躍突變的DMD患者。Amondys 45于2021年2月在美國被批準用于治療發(fā)生攜帶45外顯子跳躍突變的DMD患者。
Elevidys是全球批準的第一款治療DMD的基因療法。該藥是一款A(yù)AV基因療法，通過將目的基因遞送到肌肉組織，針對性地產(chǎn)生抗肌萎縮蛋白的有效成分，從而減緩或阻止肌肉退化。今年6月，Elevidys被FDA批準用于治療4-5歲攜帶抗肌萎縮蛋白基因突變的非臥床兒科DMD患者。
市場表現(xiàn)上，Exondys 51表現(xiàn)最好，2022年銷售額高達511.75百萬美元Amondys 45次之，2022年銷售額達214.58億美元。Vyondys 53 排名第三，2022年銷售額為117.44億美元。
Part 2
在研DMD新藥
DMD市場即將進入收獲期，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)調(diào)研，目前全球還有多款在研新藥被開發(fā)用于治療DMD，多款處于后期臨床，詳見下表。
Givinostat
Givinostat進展相對較快，目前正在美國接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2023年12月21日。
Givinostat是一種具有創(chuàng)新作用機制的口服組蛋白去乙?；福℉DAC）小分子抑制劑。DMD患者肌肉組織中HDAC活性異常升高，這種升高的HDAC活性可能促使肌肉再生受損，并妨礙肌肉超細纖維適應(yīng)收縮的能力。通過抑制HDAC活性，Givinostat可以緩解DMD患者肌肉組織的損害，保護肌肉超細纖維的功能。
3期臨床在研藥物
CAP-1002、TAS-205、Pamrevlumab、Edasalonexent等幾款藥物處于3期臨床。
CAP-1002是一種用于治療晚期DMD的同種異體細胞療法，由心臟來源細胞（CDCs）組成，已在臨床前和臨床研究中顯示出有效的免疫調(diào)節(jié)活性。在為期18個月的臨床試驗HOPE-2中，與安慰劑相比，CAP-1002受試者的上肢性能觀察到明顯差異。今年6月，Capricor Therapeutics宣布將在今年三季度與FDA召開Type-B會議，討論CAP-1002的BLA計劃以及當前的臨床3期試驗。
Pamrevlumab是一款靶向結(jié)締組織生長因子（CTGF）的新型抗體，被開發(fā)用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）、胰 腺癌（LAPC）和DMD等，其中針對DMD適應(yīng)癥曾被FDA授予孤兒藥資格認定、快速通道認定、罕見兒科疾病認定。遺憾的是，Pamrevlumab用于治療非臥床DMD患者的3期LELANTOS-1在第52周沒有達到上肢表現(xiàn)2.0（PUL 2.0）得分這一主要終點。
PF-06939926是輝瑞從Bamboo Therapeutics引進的DMD基因療法，由人肌肉特異性啟動子驅(qū)動，利用rAAV9作為載體遞送微型肌營養(yǎng)不良蛋白基因（rAAV9具有靶向定位肌肉組織的潛力）。
2期臨床在研藥物
在研DMD藥物大多處于2期臨床。
Brogidirsen是一種反義核酸藥物（ASO），今年7月被FDA授予罕見兒科疾病資格認定（RPDD），用于接受外顯子44跳躍治療的DMD。
PGN-EDO51是基于PepGen增強遞送寡核苷酸（EDO）技術(shù)平臺開發(fā)的一種多肽-寡核苷酸偶聯(lián)物，主要由EDO肽和寡核苷酸組成。其中EDO肽實現(xiàn)對寡核苷酸的有效遞送，寡核苷酸通過跳躍外顯子51來恢復(fù)開放閱讀框并產(chǎn)生一個較小的功能性抗萎縮蛋白以治療DMD。該藥在健康志愿者中進行的單劑量遞增1期臨床試驗達主要終點，安全性和耐受性良好。而且，在所有獲批或已知在研DMD治療藥物中，PGN-EDO51的外顯子跳躍水平最高，有助于產(chǎn)生更高水平的抗肌萎縮蛋白。
RGX-202是一款使用AAV8載體的DMD基因治療藥物，遞送一種含有天然肌營養(yǎng)不良蛋白C端功能部分的創(chuàng)新型微型肌營養(yǎng)不良蛋白轉(zhuǎn)基因。相關(guān)臨床前研究中顯示，含有功能性C端的RGX-202可以將多種關(guān)鍵蛋白募集到肌肉細胞膜表面，從而在DMD小鼠模型中提高肌肉細胞對骨骼肌收縮活動誘導(dǎo)損傷的抗性。同時，通過密碼子優(yōu)化與CpG部分的減少，RGX-202還具備提高基因表達，提高翻譯效率，降低免疫原性的能力。此外，RGX-202所使用的肌肉細胞特異性啟動子Spc5-12在相關(guān)研究中也顯示出了很好的效果。2023年5月，該藥被FDA授予治療DMD的快速通道資格認定。
DYNE-251是針對攜帶51號外顯子跳躍突變DMD患者開發(fā)的抗體偶聯(lián)寡核苷酸藥物，由磷酸二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）與Fab片段結(jié)合組成。該藥可以靶向結(jié)合目標肌肉組織中高度表達的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1），通過促進外顯子的跳躍，使肌肉細胞產(chǎn)生短且具有功能的肌肉營養(yǎng)不良蛋白，從而阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進程。
臨床前研究表明，DYNE-251治療可使mxd模型小鼠基因發(fā)生跳躍的能力強勁持久，誘導(dǎo)骨骼肌和心肌中的肌肉營養(yǎng)不良蛋白表達從而減少肌肉損傷、增加肌肉功能。2022年10月，該藥被FDA授予快速通道資格認定，用于治療51號外顯子跳躍突變的DMD。
Part 3
總結(jié)
整體來看，近十年來DMD治療領(lǐng)域取得了很大的突破，多款新療法先后獲批，其中涉及2款皮質(zhì)類固醇藥物、1款基因療法、1款蛋白質(zhì)修復(fù)療法和4款反義寡核苷酸藥物。此外，目前還有多款在研DMD新療法進入后期臨床，而且在研DMD療法藥物類型愈發(fā)多樣，涉及單抗、細胞療法、多肽寡核苷酸偶聯(lián)物、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物。期待未來有更多的DMD新藥獲批上市，給DMD患者提供更多的選擇。
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