“人滿為患”這個(gè)詞當(dāng)下用在哪里最為合適？答案是各大醫(yī)院的兒科科室。

       寒冬已至，進(jìn)入呼吸道傳染病的高發(fā)季節(jié)，多地出現(xiàn)醫(yī)院門診和急診量增長(zhǎng)、兒童呼吸道疾病感染人數(shù)增多的情況。

       呼吸道傳染病病原體主要有新冠病毒、流感病毒、肺炎支原體等，今年，呼吸道合胞病毒也加入了流行的行列，引起廣泛關(guān)注，一度沖上了熱搜。

       百億市場(chǎng)再起風(fēng)云

       呼吸道合胞病毒（RespiratorySyncytialVirus，RSV）是一種屬于副黏病毒科肺炎病毒屬的病毒，其基因組為負(fù)單鏈RNA。這種病毒于1956年首次從黑猩猩的呼吸道中被分離出來。由于它與呼吸道感染有關(guān)，并能將感染的細(xì)胞融合在一起，因此得名呼吸道合胞病毒。

       人類RSV疫苗的研發(fā)史長(zhǎng)達(dá)70余年，屢敗屢戰(zhàn)，足以證明RSV疫苗的開發(fā)壁壘極高。但市場(chǎng)前景卻非?？捎^，灼識(shí)咨詢數(shù)據(jù)顯示，RSV藥物全球整體市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將從2020年的18億美元增長(zhǎng)至2030年的128億美元，年復(fù)合增速達(dá)到21.4%。因此RSV藥物是各大公司之間的品種之爭(zhēng)，也是技術(shù)路線之爭(zhēng)。

       近日，國(guó)內(nèi)外傳來了兩則關(guān)于RSV疫苗振奮人心的消息。

       12月13日，三葉草生物宣布在評(píng)估公司 RSV PreF-三聚體亞單位候選疫苗（SCB-1019）的Ⅰ期人體臨床試驗(yàn)中，首批受試者已完成入組，該候選疫苗是基于三葉草生物獨(dú)有創(chuàng)新的蛋白質(zhì)三聚體化（Trimer-Tag）疫苗技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的。

       SCB-1019 是一款二價(jià)重組蛋白R(shí)SV候選疫苗，包含兩個(gè)穩(wěn)定融合前構(gòu)象的F抗原（A和B亞型RSV F蛋白），應(yīng)用已經(jīng)驗(yàn)證的 Trimer-Tag 疫苗技術(shù)平臺(tái)和已申請(qǐng)專利的高度穩(wěn)定的PreF突變。

       目前在澳大利亞啟動(dòng)的Ⅰ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的研究，目的是評(píng)估 SCB-1019 在年輕成年人和老年人群體中不同劑型、不同劑量水平下的安全性、反應(yīng)原性和免疫原性。安全性和免疫原性結(jié)果預(yù)計(jì)于 2024 年下半年公布。

       SCB-1019是中國(guó)首 個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的RSV PreF疫苗，堅(jiān)定了三葉草生物在RSV領(lǐng)域的領(lǐng)跑地位，也證明了三葉草生物已經(jīng)驗(yàn)證的 Trimer-Tag 疫苗技術(shù)平臺(tái)的創(chuàng)新價(jià)值。

       在國(guó)外方面，12月12日，阿斯利康宣布與疫苗開發(fā)商 Icosavax 簽訂了最終收購(gòu)協(xié)議，阿斯利康將以高達(dá) 11 億美元的總成交價(jià)收購(gòu)Icosavax。

       通過此次收購(gòu)，阿斯利康將獲得 Icosavax 的核心項(xiàng)目IVX-A12的開發(fā)權(quán)。IVX-A12是一款針對(duì)老年人呼吸道合胞病毒（RSV）和人偏肺病毒（hMPV）的潛在"first-in-class"的VLP組合候選疫苗。

       Icosavax于12月11日公布了IVX-A12的正面II期臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示接種28天后，IVX-A12可引起針對(duì)RSV和hMPV的強(qiáng)大免疫反應(yīng)--無論是否添加佐劑。

       據(jù)Icosavax公司的網(wǎng)站介紹，除了研究用疫苗外，阿斯利康還將獲得 Icosavax 公司專有的病毒樣顆粒（VLP）疫苗技術(shù)的所有權(quán)，該技術(shù)可以以近似病毒結(jié)構(gòu)的方式展示高密度、多價(jià)抗原。

       Icosavax 公司表示，與傳統(tǒng)的基于抗原的疫苗相比，利用 VLP 平臺(tái)開發(fā)的候選疫苗能誘導(dǎo)更強(qiáng)、更持久的免疫反應(yīng)。

       三葉草生物以Trimer-Tag平臺(tái)在國(guó)內(nèi)RSV PreF疫苗賽道率先領(lǐng)跑，阿斯利康則通過斥資收購(gòu)疫苗企業(yè)入局，兩家企業(yè)無疑在RSV疫苗百億市場(chǎng)掀起了一陣風(fēng)浪。

       RSV市場(chǎng)格局，新老接力

       在百億藍(lán)海市場(chǎng)里，全球獲批RSV相關(guān)適應(yīng)癥的主要有四款藥物，分別是AZ的帕利珠單抗（Palivizumab）、賽諾菲/AZ的長(zhǎng)效單克隆抗體Beyfortus、GSK的RSV疫苗Arexvy和輝瑞的RSV疫苗Abrysvo。

       四款產(chǎn)品覆蓋的適應(yīng)癥具備差異性，Arexvy獲批用于60歲以上人群，Abrysvo可用于60歲以上人群和妊娠32-36周孕婦；Beyfortus則是獲批針對(duì)所有嬰兒人群由RSV引起的下呼吸道疾?。ㄩL(zhǎng)效，預(yù)防整個(gè)流行季度）；帕利珠單抗則被批準(zhǔn)用于預(yù)防兒童由RSV引起的嚴(yán)重下呼吸道疾病，并推薦在RSV流行季一月注射一次。

       帕利珠單抗于1998年6月獲批，即便作為老一代RSV預(yù)防藥物，效果持續(xù)時(shí)間較短，過去依然創(chuàng)造了16億美元銷售業(yè)績(jī)。

       表：全球已上市RSV 藥物

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理

       Arexvy 和Abrysvo則是開啟了RSV疫苗的元年。

       Arexvy 于 2023 年 5 月成為首 個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的 RSV 疫苗。Abrysvo于2023 年 6 月獲批，是FDA批準(zhǔn)的第二款RSV疫苗，獲批的時(shí)間稍稍晚于Arexvy。

       2023年第3季度是兩家產(chǎn)品首次正面市場(chǎng)交鋒。GSK最新公布的三季度數(shù)據(jù)顯示，Arexvy 占據(jù)了美國(guó)零售疫苗接種量的三分之二，大賣7.09億歐元，約合8.8億美元。而Abrysvo則成為輝瑞增長(zhǎng)最快的品種，首 個(gè)季度銷售3.75億美元，大大超出市場(chǎng)預(yù)期。輝瑞正在將Abrysvo 推廣至兒科患者群體接種，而GSK則是將目標(biāo)人群擴(kuò)大到老年人群體。

       兩款RSV疫苗上市后首 個(gè)季度合計(jì)銷售額就高達(dá)12.2億美元，極具成為百億美元超級(jí)重磅產(chǎn)品的潛力。

       相較于GSK和輝瑞的兩款RSV疫苗，賽諾菲和阿斯利康聯(lián)合出品的Beyfortus則是聚焦嬰兒群體，而前者則針對(duì)的是60歲及以上的老年人群。也就是說，目前Beyfortus在嬰兒RSV預(yù)防領(lǐng)域尚無直接競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

       Beyfortus先后于2022年10月和11月在歐盟和英國(guó)獲得批準(zhǔn)，今年4月和7月在加拿大和美國(guó)獲得批準(zhǔn)。中國(guó)、日本和其他幾個(gè)國(guó)家目前正在審查監(jiān)管申請(qǐng)。

       然而，在美國(guó)市場(chǎng)獲批不久后，Beyfortus出現(xiàn)了供不應(yīng)求的局面。

       據(jù)美國(guó)疾控中心 CDC 稱，美國(guó)每年約有58000 至 80000 名五歲以下兒童住院，多達(dá)300 人死于 RSV，可見美國(guó)對(duì)于Beyfortus的需求缺口巨大。

       10月23 日，CDC提醒醫(yī)療保健提供者Beyfortus供應(yīng)短缺，并建議為RSV并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)最高的嬰兒優(yōu)先使用，包括6月齡或以下的嬰兒，以及患有心臟和肺部疾病的人。

       針對(duì)這一警示，兒科醫(yī)生告知父母，如果他們的嬰兒不符合這些高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，則無法使用該藥物。

       賽諾菲發(fā)言人表示，盡管制定了積極的供應(yīng)計(jì)劃，且供應(yīng)計(jì)劃超越過去推出的兒科免疫產(chǎn)品，但市場(chǎng)對(duì)Beyfortus的需求一直高于預(yù)期。

       為了解決短缺問題，阿斯利康發(fā)言人表示正在最大限度地提高生產(chǎn)能力的效率，并且最近通過增加其他生產(chǎn)基地來提高生產(chǎn)和包裝能力。

       Beyfortus作為能夠廣泛應(yīng)用于新生兒和嬰兒的RSV預(yù)防手段，成為RSV預(yù)防領(lǐng)域的一顆璀璨新星，剛上市就供不應(yīng)求，和當(dāng)下兩款減肥明星藥司美格魯肽和替爾泊肽的境況類似，即上市就斷貨。

       但諾和諾德與禮來都在快馬加鞭的擴(kuò)充產(chǎn)能，不斷投資建廠或者加大外包力度。

       因此，賽諾菲和阿斯利康或許可以參考一下諾和諾德與禮來的應(yīng)對(duì)思路。

       結(jié) 語

       RSV 病毒感染疾病負(fù)擔(dān)沉重，RSV疫苗用于防治的需求缺口巨大；目前在中國(guó)本土的疫苗廠商中，迄今為止除三葉草生物的此款RSV Pre-F候選疫苗外，還沒有任何一款RSV PreF疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，而全球范圍內(nèi)也有差異化競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)。

       季節(jié)性屬性加上市場(chǎng)需求大，RSV疫苗未來有望成為疫苗細(xì)分藍(lán)海領(lǐng)域。