前列腺癌的病因及發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其確切病因尚不明確。

       目前，前列腺癌早期可以通過(guò)手術(shù)、放療、雄激素剝奪療法(ADT)等進(jìn)行成功治療。但前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，因此確診時(shí)多數(shù)患者已屬中晚期。

       近年來(lái)，隨著一系列突破性進(jìn)展的取得，前列腺癌藥物的江湖紛爭(zhēng)出現(xiàn)新的變化。

       注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

       01

       治療方案有限，

       常見療法包括化療和內(nèi)分泌療法

       前列腺是雄激素依賴性器官，其生長(zhǎng)發(fā)育與雄激素受體（AR）信號(hào)通路密切相關(guān)。AR在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。AR通路抑制劑通過(guò)減少循環(huán)睪 酮及雄激素-AR受體復(fù)合物，降低前列腺癌中的AR活性。

       目前，前列腺癌早期可以通過(guò)手術(shù)、放療、雄激素剝奪療法(ADT)等進(jìn)行成功治療。但前列腺癌早期臨床癥狀不明顯，因此確診時(shí)多數(shù)患者已屬中晚期，中晚期前列腺癌患者首選治療方案為雄激素剝奪治療(ADT)。ADT是晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的主要全身性基礎(chǔ)治療，也是各種新型聯(lián)合治療方案的基礎(chǔ)。ADT包括多種實(shí)施方案，其中，單純?nèi)?shì)（外科或者藥物去勢(shì)）是最廣為接受的核心治療方式。

       近年來(lái)，出現(xiàn)了一系列突破性進(jìn)展，主要是ADT與新型內(nèi)分泌治療藥物或化療藥物的聯(lián)合使用，改善了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的總體治療效果。但最終，幾乎所有患者經(jīng)ADT治療18~36個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)藥物抵抗，最終進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)，此階段的患者中位生存期大約只有12個(gè)月。

       下圖為前列腺癌進(jìn)展到不同階段的治療方法及用藥方案。

       注：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥智網(wǎng)立場(chǎng)，也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

       表1 前列腺癌主要治療藥物分類及作用機(jī)制

       數(shù)據(jù)來(lái)源：公開數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       02

       第二代AR拮抗劑等新藥的上市，

       刺激前列腺癌市場(chǎng)增長(zhǎng)

       2021年，中國(guó)前列腺癌治療藥物市場(chǎng)規(guī)模為77.45億元，2017-2021年復(fù)合增長(zhǎng)率為14.79%。同時(shí)，近年來(lái)多個(gè)第二代AR拮抗劑在國(guó)內(nèi)上市，包括恩扎盧胺（2019年），阿帕他胺（2020年），瑞維魯胺（2022年6月）等，預(yù)計(jì)第二代AR拮抗劑等新藥的上市將促進(jìn)前列腺癌治療藥物市場(chǎng)持續(xù)增長(zhǎng)。

       圖1 中國(guó)前列腺癌治療藥物市場(chǎng)規(guī)模

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理

       2021年，中國(guó)前列腺癌治療藥物中市場(chǎng)份額最高的為亮丙 瑞林（27.16%），其次為戈舍 瑞林（23.61%）。這兩個(gè)藥物為GnRHR激動(dòng)劑，是雄激素剝奪療法（ADT）中常用的藥物，ADT是激素敏感性前列腺癌聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)，所以市場(chǎng)份額高。

       阿比特龍是由強(qiáng)生公司開發(fā)的CYP17A酶不可逆抑制劑，CYP17A酶是雄激素生物合成過(guò)程中的限速酶，存在于睪丸、腎上腺以及前列腺癌細(xì)胞中。2011年獲FDA批準(zhǔn)上市，2015年被美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)推薦用于治療各種類型的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，2015年4月在中國(guó)獲批上市。阿比特龍臨床試驗(yàn)療效顯著，2017年進(jìn)入醫(yī)保，進(jìn)入醫(yī)保后迅速放量，2017-2021年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)71.34%。2021年，阿比特龍銷售額達(dá)13.92億元，同比2020年增長(zhǎng)5.19%。阿比特龍2020年進(jìn)入國(guó)家集采，進(jìn)入集采后阿比特龍的銷售額依然保持增長(zhǎng)。

       恩扎盧胺由Medivation和安斯泰來(lái)公司合作開發(fā)，2012年獲FDA批準(zhǔn)用于治療CRPC，2019年在中國(guó)獲批上市。恩扎盧胺是第二代非甾體類抗雄激素藥物，相比于第一代AR抑制劑僅競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合AR，其抗AR活性比第一代強(qiáng)數(shù)倍。恩扎盧胺是少數(shù)無(wú)需聯(lián)合類固醇激素治療的選擇，相較于阿比特龍（需要與潑尼松聯(lián)用以控制不良反應(yīng)）具有顯著安全性優(yōu)勢(shì)。2019年至今在全球抗前列腺癌市場(chǎng)中恩扎盧胺所占市場(chǎng)份額最大；而國(guó)內(nèi)該藥于2019年上市，上市后銷售額增長(zhǎng)迅速，2021市場(chǎng)規(guī)模為1.96億元，同比2020年增長(zhǎng)4170.32%，預(yù)計(jì)未來(lái)國(guó)內(nèi)用藥結(jié)構(gòu)將向全球看齊，恩扎盧胺將保持高速增長(zhǎng)。

       03

       在研藥物數(shù)量多，

       靶點(diǎn)集中在FOLH1、AR等

       全球前列腺癌在研治療藥物約657個(gè)，中國(guó)前列腺癌在研治療藥物約145個(gè)；全球在研靶點(diǎn)集中在PSMA（FOLH1）、AR、GnRH receptor等靶點(diǎn)。

       圖2 全球及中國(guó)前列腺癌治療上市在研藥物數(shù)量和靶點(diǎn)

       圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

       前列腺特異性膜抗原（PSMA,又稱葉酸水解酶1（FOLH1））是一種跨膜糖蛋白，目前的研究表明PSMA在超過(guò)90%的前列腺癌細(xì)胞表面都出現(xiàn)了過(guò)表達(dá)，并且在晚期和去勢(shì)抵抗性患者的癌細(xì)胞中表達(dá)水平更高?？赏ㄟ^(guò)影像學(xué)評(píng)估PSMA的表達(dá)情況，與傳統(tǒng)的掃描檢查相比，PSMA PET/CT在檢測(cè)前列腺癌病灶方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在前列腺癌早期和病程分期上能做出更有效的判斷，PSMA PET/CT憑借其高特異性多模態(tài)顯像的優(yōu)勢(shì)顯著提高診斷敏感性和準(zhǔn)確性。

       目前上市和在研的PSMA藥物多是放射 性藥物，包括已上市藥物177Lu-PSMA-617，和在研藥物PNT2002（177Lu標(biāo)記的放射 性藥物）、131I-MIP-1095（131I標(biāo)記的放射 性藥物）、225Ac-PSMA-I&T（225Ac標(biāo)記的放射 性藥物）等。其中，諾華研發(fā)的放射 性配體療法（177Lu-PSMA-617）于2022年3月獲FDA批準(zhǔn)，治療范圍包括已擴(kuò)散的、接受過(guò)其他治療的前列腺癌患者。177Lu-PSMA-617包括靶向性化合物（PSMA-617）和治療性同位素（177Lu），能夠?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)癌癥治療。177Lu-PSMA-617與表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合，反射性元素產(chǎn)生的放射線更集中在腫瘤組織局部，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)減少對(duì)健康細(xì)胞的損傷。

       目前，mCRPC一線治療主要推薦優(yōu)選新型內(nèi)分泌治療（NHT），國(guó)內(nèi)可及的方案有恩扎盧胺、阿比特龍等。但臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型內(nèi)分泌治療藥物并不是對(duì)所有的去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC）都有效，一部分患者對(duì)這些藥物存在原發(fā)性耐藥，對(duì)于初始有效的mCRPC患者，最終也還是發(fā)生繼發(fā)性耐藥。耐藥機(jī)制主要是由于AR基因發(fā)生變異，包括AR擴(kuò)增、AR突變、AR剪切變異體（ARVs）等。沉默AR基因表達(dá)的治療策略是治療CRPC的潛在有效方法。反義寡核苷酸（ASO）可以從本質(zhì)上阻斷特定基因靶標(biāo)，阻止其相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，因此已成為多種人類疾病的替代治療方法。

       阿斯利康開發(fā)了反義核苷酸AZD5321，臨床前研究表明，AZD5312與AR mRNA雜交，從而阻斷AR蛋白的翻譯，能夠有效抑制全長(zhǎng)AR(AR-FL)及其剪接變體的表達(dá)，這既能抑制AR誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，又能促進(jìn)AR過(guò)表達(dá)的腫瘤細(xì)胞凋亡，從而在恩雜魯胺耐藥的CRPC模型中產(chǎn)生抗腫瘤活性。但該藥物于2014年開始進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)，目前暫無(wú)進(jìn)展。

       04

       小結(jié)

       目前針對(duì)晚期前列腺癌治療通路有限，深受現(xiàn)有治療方案交叉耐藥的瓶頸；mCRPC的中位生存時(shí)長(zhǎng)短，患者往往進(jìn)展到二線治療時(shí)喪失治療積極性，存在巨大未被滿足的臨床需求。亟需一個(gè)全新的治療方式和理念，帶領(lǐng)臨床患者走出治療困境。