2023年的冬天似乎分外得冷。

       從年初，資本寒冬席卷而來；到如今，也難以對“見底了嗎”的疑問給予確定回答。醫(yī)藥人們在反腐、裁員、醫(yī)保、集采的多重挑戰(zhàn)中又度過了一年--一個進取與被動，希望與絕望，成就與失敗，理想與現(xiàn)實交織的年份。

       而在不明朗的基調(diào)之下，ADC的奇跡卻從2022年延續(xù)至今。當巨額交易/并購頻現(xiàn)，當Enhertu的銷售額正以100%+的增速向前狂奔，ADC似乎是當下為數(shù)不多的兼具風險與收益確定性的創(chuàng)新路徑。

       12月11日，來自百利天恒全資子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）之間的一樁重磅合作霸榜了當天各個媒體的頭條--84億美元交易總額！國產(chǎn)創(chuàng)新藥單項目出海交易新記錄！激蕩眾人心。

       交易所圍繞的標的藥物EGFRxHER3雙抗BL-B01D1，是全球第3個、國內(nèi)第1個進入臨床的雙抗ADC。在臨床試驗中，它已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)于當前全球明星ADC產(chǎn)品Enhertu的療效。

       BL-B01D1交易概況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       2019年是ADC的分界點。在此之前，市場并未給予ADC太多信心，以至于當阿斯利康與第一三共就Enhertu開發(fā)達成69億美元合作時，導致阿斯利康股價一度下跌。而百利天恒，卻在混沌尚未厘清的2015年開始布局ADC。回望過去，可謂激進又幸運。

       2019年底公布的II期研究結果，讓Enhertu一鳴驚人。而無論后來的科倫博泰、榮昌生物、百利天恒等在ADC交易中分得海外一羹的明星企業(yè)，無疑都是早早進入了ADC領域，因而當風口突然來臨，他們能夠迅速抓住機遇。

       那么，下一個百利天恒又會在哪里？這個寒冬，我們需要春日的希望之聲。

       新功能推介

       當大洋彼岸成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥的新征程之路，憑借強大的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)聚合系統(tǒng)，藥渡數(shù)據(jù)庫在趨勢預測與數(shù)據(jù)挖掘領域，具有得天獨厚優(yōu)勢。

       近期，在原有基礎上，品種庫、批準&注冊庫兩大子庫“又又又一次”擴充了新板塊，分別加入了【百萬活性分子】，以及【俄羅斯批準】、【愛爾蘭批準】的數(shù)據(jù)內(nèi)容，為客戶提供更多選擇。

       品種庫

       新擴增的【百萬活性分子】子庫，共納入了超2000萬條藥物活性數(shù)據(jù)，涉及1.5萬+靶點、8萬+文獻、2000+專利；

       批準&注冊庫

       在原本的美歐日、加拿大與英國批準子庫基礎上，新增俄羅斯與愛爾蘭批準數(shù)據(jù)，包括產(chǎn)品劑型、規(guī)格、持證商、產(chǎn)品說明書等，更配有中英俄三語解讀。

       在受美制裁后，俄羅斯著力發(fā)展進口替代藥物，在出海大潮下，這是另一方天地。更多國家與地區(qū)的詳細批準數(shù)據(jù)，未來還將進一步擴充，敬請期待！

       今日，藥渡數(shù)據(jù)庫發(fā)送12月免費體驗名額，請和我們一起，洞悉ADC的市場動態(tài)，挖掘下一個十億美元藥物！

       應用場景介紹

       ADC的市場格局如何，百利天恒的BL-B01D1如何脫穎而出，吸引BMS的目光？以下，我們將通過對【品種庫】與【批準庫】進行檢索，來探索上述問題的答案。

       1.市場格局縱覽-ADC競爭激烈，國內(nèi)品種豐富

       目前全球范圍內(nèi)已有15款ADC藥物上市，其中GSK/Seattle Genetics靶向BCMA的Blenrep因驗證性III期臨床失敗，已選擇在美退市。

       在【品種庫】的【全球藥物】子欄中，檢索ADC可搜索出當下所有在研/上市產(chǎn)品，內(nèi)容可選擇圖列或數(shù)據(jù)可視化呈現(xiàn)。

       ADC開發(fā)信息概覽

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       由下圖可看，當前ADC藥物的競爭仍然激烈，有3款申請上市，有16款ADC處于臨床III期?？上驳氖?，從中我們看到了科倫藥業(yè)、康寧杰瑞、上海美雅珂、邁威、映恩生物、江蘇恒瑞、蘇州盛迪亞等國內(nèi)企業(yè)占據(jù)了絕大篇幅。

       全球ADC臨床申請及后期臨床階段藥物

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       立項數(shù)量一定程度上也來源于市場的追捧。

       在某些靶點上，國內(nèi)企業(yè)ADC領域布局已走在行業(yè)先列。例如Seagen于2021年以共計26億美元引入榮昌生物的ADC新藥維迪西妥單抗，原因之一在于，在尿路上皮癌領域，海外相關ADC競爭壓力較少，已知目前海外僅有Padcev、Trodelvy兩款用于尿路上皮癌治療的ADC（維迪西妥單抗僅在國內(nèi)上市）。

       從2021年-2023年，有多項國產(chǎn)ADC出海的重磅交易達成。其中，科倫博泰更是達到了百億美元以上總交易額，單項項目交易額最高的即是此次百利天恒的BL-B01D1。受讓方不乏BMS、默沙東、GSK等大型MNC，表明我國ADC藥物的研發(fā)實力得到了國際普遍認可。

       在【全球藥物】子欄下，我們可以查詢到相關的交易信息。在上側列表欄目中，可根據(jù)研發(fā)階段、交易流向進行篩選。

       2021-2023年國產(chǎn)ADC項目license-out交易

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       2.結構概覽-百利天恒做對了什么？

       結構決定特性

       百利天恒在的毒素、抗體、linker的選擇與搭配，共同構建了BL-B01D1效用的基礎。以小分子毒素來說，百利天恒采用了具有自主知識產(chǎn)權的DNA拓撲異構酶I抑制劑ED04，通過破壞DNA結構，實現(xiàn)對腫瘤細胞的直接殺傷。

       在Enhertu的故事中，擊敗乳腺癌強勁對手Kadcyla（赫賽萊），甚至將其應用范圍拓展至HER2低表達，關鍵因素在于所選毒素分子帶來的明顯旁觀者效應?？梢娕浼x擇的重要性。

       在【百萬活性分子】子庫中，可以檢索ADC相關組成的活性分子。知道活性，在尚未批準臨床之前，我們就可以預測副作用，同時它還會提示我們新的適應癥開發(fā)。

       左起ACT代碼分別為：L01ED04（抗腫瘤）、J01ED04（抗感染）、S01ED04（眼科）

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       以布格替尼（Brigatinib，左起第一個）為例，在具體細分頁面可以檢索到它的結構參數(shù)、活性指標，以及相應的文獻與專利信息。

       無論是借船出海，還是自主出海或合作出海，在這個重IP的醫(yī)藥行業(yè)中，產(chǎn)品的專利布局可以說是搭建起與監(jiān)管部門、合作雙方的對話橋梁。

       在具體的活性分子頁面，我們可以檢索到詳細專利信息，點擊專利號可跳轉至ChEMBL數(shù)據(jù)庫，這是一個匯集了化學、生物活性和基因組數(shù)據(jù)的分子數(shù)據(jù)庫。

       臨床研究實力過硬

       值得注意的是，百利天恒的BL-B01D1是EGFRxHER3雙抗ADC的FIC藥物。

       區(qū)別于單抗ADC，雙抗ADC具有兩個不同的抗原識別位，因而可以結合兩種不同的靶抗原。使得靶向性更強，減少脫靶效應，增加安全性；另一方面，還可以促進兩個靶點的協(xié)同內(nèi)吞，提高毒素進入細胞效率。

       這賦予了它在臨床中的應用優(yōu)勢。

       在BL-B01D1藥品頁面，在【藥物生命周期】子欄中，可以檢索到該藥物的在相關臨床適應癥中分別處于哪個階段，并可通過篩選器進行條件篩選。

       BL-B01D1目前在鼻咽癌適應癥上進展到III期階段，用于末線治療復發(fā)性或轉移性鼻咽癌，目前尚未招募患者，更多臨床研究數(shù)據(jù)也可參考【臨床試驗】及【臨床試驗結果】子欄。

       BL-B01D1處于II、III期臨床試驗甘特圖

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       在2023年的ASCO會議上，百利天恒公布了FIH臨床數(shù)據(jù)。在【臨床試驗結果】子欄中，可以查詢到相關新聞稿件，并可直觀看到研究數(shù)據(jù)。

       在一項針對晚期實體瘤的劑量爬坡與拓展的臨床中，共有150名局部晚期或轉移性實體瘤患者入組，其中122名患者進行了有效性的評估。BL-B01D1展現(xiàn)出了令人鼓舞的有效性。

       結果顯示：

       在EGFR突變型NSCLC患者（n=34）中，ORR=61.8%，DCR=91.2%；

       在EGFR野生型NSCLC患者（n=42）中，ORR=40.5%，DCR=95.2%。

       安全性方面，常見的TRAE有白細胞減少、中心粒細胞減少、貧血 、血小板減少等副反應，未觀察到間質性肺炎?？傮w來說耐受性良好。

       BL-B01D1臨床試驗詳情

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       3.新市場一覽-俄羅斯、愛爾蘭的乘風破浪

       藥渡批準庫在原本的主流子庫上新增加了【俄羅斯批準】與【愛爾蘭批準】子庫。以愛爾蘭為例， 可檢索到該市場上已經(jīng)獲批的ADC藥物信息，通過左側的篩選欄，可精準選擇。

       愛爾蘭ADC藥物批準概況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       而在俄羅斯市場，并未檢索到有關于ADC上市藥物的信息，可見，這還是一片空白之地。當ADC在主流市場競爭白熱化時，放眼其他市場，未嘗不能尋找到一片藍海。

       俄羅斯醫(yī)藥市場規(guī)模正在穩(wěn)步擴增。據(jù)俄羅斯媒體報道，2022年同比增幅27%，預計2030年俄醫(yī)藥市場規(guī)模將達4.5萬億盧布，折合人民幣3500億元。

       根據(jù)俄羅斯咨詢公司“雅科夫和伙伴們”的研究報告，俄羅斯藥物活性成分對進口的依賴程度達到了95%。俄將在未來2-4年的時間里投資200億-300億盧布研發(fā)藥物活性成分提純技術，大力推動藥物活性成分國產(chǎn)化。預計到2030年，俄羅斯對進口藥物活性成分的依賴有可能降至50%。

       俄羅斯ADC藥物批準概況

       圖片來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

       總結

       國產(chǎn)ADC與海外藥企的合作可以說是雙向奔赴。從需求端來說，海外MNC擴充ADC管線的動力仍然強勁，以Enhertu為例，無論是銷售的增長還是療效的優(yōu)異，都帶來了很好的遐想空間，也預示著未來這一賽道還將涌現(xiàn)更多大單品藥物。

       雖然ADC的興起時間較晚，但其究竟，還是屬于組合創(chuàng)新。國內(nèi)藥企在成藥靶點、工藝改進方面已經(jīng)積累了深厚的基礎和經(jīng)驗?？梢钥匆姷氖?，更多BIC藥物的浮現(xiàn)，但我們更期待的是，諸如BL-B01D1這類FIC藥物的橫空出世。