近年來，除了抗腫瘤市場，自身免疫疾病也成為全球創(chuàng)新藥行業(yè)重點(diǎn)開發(fā)投入的領(lǐng)域，并且發(fā)展已經(jīng)成為全球第二大藥物市場。

       自身免疫性疾病機(jī)制復(fù)雜、誘發(fā)因素多，目前尚無根治手段。主要的自身免疫性疾病包括：銀屑病（PS）、紅斑狼瘡（SLE）、克羅恩病等，均為病程較長的慢性疾病。例如銀屑病曾長期被稱作“不死的癌癥”，其復(fù)發(fā)性和難以治愈性以及對患者生活質(zhì)量的長期影響，使銀屑病成為三大自身免疫性疾病之一。因此，自身免疫性疾病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身體健康，為個(gè)人、家庭乃至社會帶來了較大壓力。

       這吸引著艾伯維、強(qiáng)生、諾華等各大藥企涌入賽道，并不斷投入人員和資金，開發(fā)新藥，客觀上為患者提供了更先進(jìn)的藥物和更優(yōu)質(zhì)的療效。

       國內(nèi)自免龍頭華東醫(yī)藥牽手美國知名藥企Arcutis，引入兩款自免領(lǐng)域外用制劑藥物，有望為國內(nèi)銀屑病、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎的患者帶來新療法。同時(shí)，兩款藥物的引入也將進(jìn)一步豐富華東醫(yī)藥的外用制劑平臺，深化自免領(lǐng)域布局。

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       背景強(qiáng)大的Arcutis，

       曾獲全球最大生物醫(yī)療基金入股

       8月10日，華東醫(yī)藥與美國Arcutis Biotherapeutics, Inc.簽訂了獨(dú)家產(chǎn)品許可協(xié)議，獲得Arcutis全球創(chuàng)新的自免產(chǎn)品羅氟司特外用制劑，包括ZORYVE®（Roflumilast Cream，羅氟司特乳膏劑）及ARQ-154（羅氟司特泡沫劑）在大中華區(qū)及東南亞的獨(dú)家許可，包括開發(fā)、注冊、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。華東醫(yī)藥將支付3000萬美元首付款，最高不超過6,425萬美元的開發(fā)、注冊、銷售里程碑付款，以及分級兩位數(shù)的凈銷售額提成費(fèi)。

       圖：本次交易涉及的產(chǎn)品與適應(yīng)癥；來源：華東醫(yī)藥公告

       Arcutis成立于2016年，總部位于美國加利福尼亞，是一家專注于皮膚醫(yī)學(xué)的創(chuàng)新生物技術(shù)公司，于2020年在納斯達(dá)克上市。據(jù)crunchbase數(shù)據(jù)，從2016年成立到2020年上市之前，Arcutis共完成3輪融資，累計(jì)融資1.66億美元，投資者包括全球最大生物醫(yī)療基金OrbiMed（奧博資本）、貝恩生命科學(xué)等。

       官網(wǎng)資料顯示，Arcutis致力于滿足免疫介導(dǎo)的皮膚病患者的臨床需求，利用其獨(dú)特的皮膚病學(xué)開發(fā)平臺和專業(yè)知識，針對已驗(yàn)證的生物靶點(diǎn)開發(fā)差異化療法。

       Arcutis的產(chǎn)品管線聚焦于自身免疫性疾病領(lǐng)域，現(xiàn)有已上市產(chǎn)品ZORYVE®乳膏和在研產(chǎn)品ARQ-154、ARQ-252、ARQ-255和ARQ-234等，用于治療銀屑病、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎和斑禿等皮膚疾病。

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       羅氟司特ZORYVE®軟膏：

       新一代PDE4抑制劑，“秒殺”一眾藥物

       本次華東醫(yī)藥引進(jìn)的ZORYVE®乳膏和ARQ-154正是Arcutis的王牌產(chǎn)品。

       ZORYVE®乳膏及ARQ-154的活性成分均為Roflumilast（羅氟司特），羅氟司特是一種磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑。PDE4是一種細(xì)胞內(nèi)酶，可增加促炎介質(zhì)的生成并減少抗炎介質(zhì)的生成，抑制PDE4可減輕炎癥反應(yīng)。而PDE4與多種炎癥性疾病有關(guān)，包括銀屑病、特應(yīng)性皮炎和慢性阻塞性肺病等。

       Arcutis旗下的ZORYVE®乳膏（0.3%）于2022年7月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療12歲及以上患者的斑塊狀銀屑?。òㄩg擦區(qū)域）。2023年4月，該產(chǎn)品獲得加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)上市。

       2022年12月，Arcutis 向 FDA 提交了ZORYVE®乳膏（0.3%）的補(bǔ)充新藥申請（sNDA），以擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍至2至12歲兒童斑塊狀銀屑病。Arcutis預(yù)計(jì)該適應(yīng)癥有望在2023年第四季度獲得批準(zhǔn)。

       圖片來源：Arcutis 官網(wǎng)

       ZORYVE®乳膏是全球首 個(gè)也是目前唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療斑塊型銀屑?。òㄩg擦性銀屑病）的局部外用PDE4抑制劑，

       根據(jù)Arcutis介紹資料，相比過往獲批的銀屑病外用制劑，ZORYVE®乳膏具有明顯的優(yōu)勢。在療效方面，ZORYVE®乳膏起效快，可以快速清除銀屑病斑塊并減少身體所有受影響區(qū)域的瘙癢癥狀。其次，ZORYVE®乳膏具有獨(dú)特的廣譜性，不同含量羅氟司特可以覆蓋輕度、中度、重度銀屑病患者的治療需要，這一特性在目前的銀屑病外用藥物中具有唯一性。另外， ZORYVE®乳膏還具有良好的耐受性，而且采用專有HydroARQ技術(shù)®，可生成一種不油膩的保濕乳膏，易于涂抹并迅速吸收；并且作為一種選擇性非甾體類PDE4抑制劑，ZORYVE®乳膏不含激素，可長期使用，沒有任何限制，可用于面部、腋下、乳房下方、腹股溝或臀部等特殊部位；此外其用法為每日一次，使用時(shí)間無限制，極大提高了用藥便利度和患者依從性。

       圖片來源：Arcutis 官網(wǎng)

       具體研究結(jié)果表明，與安慰劑組相比，接受ZORYVE®乳膏治療的受試者在第8周研究者整體評估的治療成功率較對照組顯著增加（DERMIS-1試驗(yàn)為41.5%（治療組）vs 5.8%（安慰劑組），DERMIS-2試驗(yàn)為36.7%（治療組）vs 7.1%（安慰劑組），P<0.0001）。同時(shí)，在上述兩項(xiàng)試驗(yàn)中，ZORYVE®顯示出良好的安全性和耐受性。

       圖片來源：Arcutis 官網(wǎng)

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       廣譜的羅氟司特，

       自免領(lǐng)域王炸呼之欲出

       根據(jù)Arcutis公司財(cái)報(bào)，2023年第一季度ZORYVE®乳膏的銷售凈收入為280萬美元，2023年第二季度凈收入為480萬美元，環(huán)比增長72%。ZORYVE®乳膏市場才剛剛開啟，作為一款具有“pipline in a product”潛力的自免外用制劑，羅氟司特在未來適應(yīng)癥開拓、劑型創(chuàng)新等方面具備極大的開發(fā)潛力。

       一個(gè)藥物最高的境界就是“pipeline in a product” ，一個(gè)藥就可以撐起一條龐大、完整的管線，說明藥物可拓展開發(fā)的適應(yīng)癥非常廣泛，而羅氟司特就具有這樣的潛力，目前除了銀屑病，羅氟司特的治療領(lǐng)域還可擴(kuò)展到特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎等其他自身免疫性及炎癥性皮膚病。

       據(jù)悉，Arcutis正在積極開展ZORYVE®乳膏用于特應(yīng)性皮炎的研究。根據(jù)目前試驗(yàn)結(jié)果，預(yù)計(jì)Arcutis將在2023年第三季度末或第四季度初向FDA提交ZORYVE®乳膏（0.15%）用于6歲及以上年齡特應(yīng)性皮炎的補(bǔ)充新藥申請（sNDA）。2023年5月，Arcutis宣布完成ZORYVE®乳膏（0.05%）用于2至5歲的患者的臨床研究入組，頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2023年第三季度獲得，若結(jié)果積極，將有望支持提交新的sNDA，進(jìn)一步擴(kuò)大適用年齡范圍。

       而銀屑病和特應(yīng)性皮炎，隨便拿一個(gè)出來都是巨量的市場。

       銀屑病是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性疾病，主要累及皮膚和關(guān)節(jié)系統(tǒng)，目前尚無法治愈，需長期甚至終身治療。近年來，中國銀屑病患病人數(shù)總體保持穩(wěn)定，2017至2022年，銀屑病患病人數(shù)由650萬人增至670萬人。由于患者需長期反復(fù)用藥以及國內(nèi)銀屑病上市藥物數(shù)量增加，中國銀屑病藥物市場快速擴(kuò)大，據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，中國銀屑病藥物市場快速增長，預(yù)計(jì)在2030年將達(dá)到94.6億美元。

       中國自身免疫性疾病患病人數(shù)（萬人）

       數(shù)據(jù)來源：華經(jīng)產(chǎn)業(yè)研究所，弗若斯特沙利文，東吳證券研究所

       特應(yīng)性皮炎也是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，屬于常見的皮炎濕疹類皮膚病，其特點(diǎn)是反復(fù)發(fā)作、病程遷延，患者往往有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響生命質(zhì)量。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2019年中國特應(yīng)性皮炎患者人數(shù)已達(dá)到6570萬人，其中輕癥患者約4750萬人，中重癥患者約1820萬人；從年齡段來看，預(yù)測2019年到2024年，兒童/青少年患者數(shù)復(fù)合增長率為1.4%，成人患者數(shù)量復(fù)合增長率為3.3%。到2030年，預(yù)計(jì)中國特應(yīng)性皮炎患者人數(shù)將增加至8170萬人。

       中國特應(yīng)性皮炎患者人數(shù)

       數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文，康諾亞招股書，國聯(lián)證券研究所

       若特應(yīng)性皮炎也成功納入ZORYVE®乳膏的適應(yīng)癥，則其市場價(jià)值將成倍增長。

       除了適應(yīng)癥的拓展，Arcutis還針對羅氟司特進(jìn)行了劑型方面的創(chuàng)新。ARQ-154即是其創(chuàng)新成果。

       ARQ-154是由Arcutis開發(fā)的0.3%羅氟司特泡沫劑型，擬開發(fā)適應(yīng)癥為脂溢性皮炎、頭皮及身體銀屑病。其相比外用糖皮質(zhì)激素安全性更高，采用獨(dú)特配方，是一種有效的水性保濕泡沫，可用于頭皮或身體，旨在克服傳統(tǒng)面霜和軟膏的局限性。

       脂溢性皮炎是一種常見的慢性和復(fù)發(fā)性的炎癥性皮膚病，會導(dǎo)致紅色斑塊覆蓋著大而油膩、剝落的黃灰色鱗屑和持續(xù)性瘙癢。脂溢性皮炎最常發(fā)生在皮脂腺豐富的部位，包括頭皮、面部（尤其是鼻子、眉毛、耳朵和眼瞼）、上胸部和背部。根據(jù)期刊Arch Dermatol Res.發(fā)表的脂溢性皮炎的全球、區(qū)域和國家負(fù)擔(dān)研究報(bào)告,2019年全球脂溢性皮炎的全球年齡標(biāo)化患病率為每10萬人291.5例。

       2023年4月，F(xiàn)DA已受理ARQ-154泡沫劑（0.3%）的NDA申請，用于治療9歲及以上患者的脂溢性皮炎。根據(jù)《處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）》，F(xiàn)DA對該申請的目標(biāo)審評日期為2023年12月16日。如果獲得批準(zhǔn)，該產(chǎn)品將成為二十多年來第一種具有新作用機(jī)制的脂溢性皮炎外用藥物。

       由此可見，羅氟司特有望成為未來自免領(lǐng)域“王炸”產(chǎn)品。

       對于華東醫(yī)藥而言，ZORYVE®和ARQ-154不僅僅是自免領(lǐng)域的王牌單品，其還可以與華東醫(yī)藥現(xiàn)有自免藥物進(jìn)行搭配，產(chǎn)生更大合力。此前，華東醫(yī)藥與參股企業(yè)荃信生物合作開發(fā)的烏司奴單抗生物類似藥HDM3001（QX001S）主要針對中重度銀屑病的治療，此次交易后，HDM3001（QX001S）有望與ZORYVE®乳膏協(xié)同，從而實(shí)現(xiàn)銀屑病治療輕中重全周期、兒童到成人全人群的覆蓋。

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       License-in 眼光獨(dú)到，

       華東醫(yī)藥深度布局自免外用制劑

       對銀屑病全周期覆蓋背后是華東醫(yī)藥利用自主研發(fā)與前瞻、獨(dú)到的license in眼光，持續(xù)深化自身免疫領(lǐng)域的布局。無論是從Kiniksa 引入的IL-1抑制劑Arcaylst® ，亦或是全球首 個(gè)獲批的卵巢癌ADC ELAHERE® ，都是瞄準(zhǔn)未滿足臨床需求的全球首 創(chuàng)類新藥，在海外市場獲批后快速放量。此次公司獨(dú)家引入的ZORYVE®乳膏適用的治療人群、場景廣泛，未來市場空間同樣極具開拓潛力。

       目前華東醫(yī)藥在自免領(lǐng)域已擁有生物藥和小分子創(chuàng)新產(chǎn)品十余款，公司與參股企業(yè)荃信生物合作開發(fā)的烏司奴單抗生物類似藥 HDM3001 已正式遞交 BLA 申請。與 Provention Bio 合作的全球創(chuàng)新產(chǎn)品HDM3002 已正式獲得 NMPA 批準(zhǔn)開展系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Ⅱa期臨床試驗(yàn)。此次引入ZORYVE®乳膏及ARQ-154將進(jìn)一步補(bǔ)充公司在自身免疫性及炎癥性皮膚病領(lǐng)域的產(chǎn)品管線。

       值得一提的是，華東醫(yī)藥從Kiniksa引進(jìn)的全球創(chuàng)新產(chǎn)品 Arcalys®在國內(nèi)被列入《臨床急需境外新藥名單（第一批）》，并計(jì)劃于 2023 年在中國正式遞交冷吡啉相關(guān)的周期性綜合征（CAPS）BLA 申請。今年二季度Arcaylst® 海外銷售額5450萬美元，上半年銷售額總計(jì)1.225億美元。Kiniksa Pharmaceuticals上調(diào)Arcalyst今年的銷售額預(yù)期至2.2-2.3億美元，以中值計(jì)算相比2022年增長幅度將達(dá)到84%。

       同時(shí)，華東醫(yī)藥結(jié)合項(xiàng)目實(shí)踐，在自身免疫領(lǐng)域搭建了外用制劑平臺，重點(diǎn)包括外用溶液劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑等項(xiàng)目的開發(fā)。外用制劑領(lǐng)域，華東醫(yī)藥在研產(chǎn)品包括他克莫司軟膏、夫西 地酸乳膏和西羅莫司外用凝膠等，有望提供鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、mTOR抑制劑和JAK抑制劑等多種主流外用治療選擇，實(shí)現(xiàn)多種自身免疫性及炎癥性皮膚病的覆蓋。

       目前華東醫(yī)藥控股子公司華東醫(yī)藥（西安）博華制藥有限公司已建成三條外用制劑生產(chǎn)線。未來公司外用制劑平臺將圍繞銀屑病、特應(yīng)性皮炎、皮膚脈管性疾病、色素性疾病和毛發(fā)疾病五大領(lǐng)域持續(xù)深入布局。

       自身免疫是華東醫(yī)藥制藥板塊創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的重點(diǎn)賽道之一，整體來看，華東醫(yī)藥在自免領(lǐng)域打造了集外用、口服、注射三位一體的自免管線下更加全面、富有競爭力。公司現(xiàn)有產(chǎn)品及在研產(chǎn)品適應(yīng)癥涵蓋移植免疫、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、脂溢性皮炎、復(fù)發(fā)性心包炎、冷吡啉相關(guān)的周期性綜合征等適應(yīng)癥，覆蓋皮膚、風(fēng)濕、心血管、呼吸、移植等疾病種類，是國內(nèi)自身免疫性疾病領(lǐng)域種類覆蓋最全的醫(yī)藥公司之一。此次與Arcutis強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，將自免“pipeline in a product”的產(chǎn)品納入麾下，華東醫(yī)藥進(jìn)一步穩(wěn)固自免龍頭地位，蓄勢而臥，靜待爆發(fā)。