據(jù)BMS的三季報顯示，今年前三季度，旗下Sotyktu（氘可來昔替尼）累計銷售額已達1.07億美元，其中僅三季度營收就達到6600萬美元，超過此前預(yù)期的4350萬美元，相關(guān)機構(gòu)預(yù)測Sotyktu的銷售峰值有望突破30億美元。
Sotyktu是BMS研發(fā)的全球首 個口服選擇性酪氨酸激酶 2（tyrosine kinase 2，TYK2）變構(gòu)抑制劑，于2022年9月獲批用于成人中重度斑塊狀銀屑病的治療。今年10月9日，Sotyktu獲中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準（商品名：頌狄多）上市，用于成人中重度斑塊狀銀屑病患者。
JAK家族異類——TYK2
TYK2是JAK家族（還包括JAK1，JAK2，JAK3）的一員，由于TYK2是JAK家族中最早被發(fā)現(xiàn)的一個，當時還沒有JAK家族的概念，因此未按照JAK來命名，這也使得TYK2成為JAK家族里的一個"異類"。
研究發(fā)現(xiàn)，JAK家族激酶介導(dǎo)的JAK-STAT信號通路會調(diào)控多個細胞因子和炎癥通路，它參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等。所以靶向JAK家族激酶，就有可能全面干預(yù)這些發(fā)病機制。因此，JAK激酶家族成為藥物研發(fā)的熱點。
目前，已有多款JAK抑制劑上市：Incyte/諾華的JAK1/2抑制劑蘆可替尼（Ruxolitinib）、輝瑞的pan-JAK抑制劑（泛JAK抑制劑）托法替布（Tofacitinib）、禮來/Incyte的巴瑞替尼(Baricitinib)、安斯泰來的培非替尼（Peficitinib）、BMS的菲卓替尼（Fedratinib）、艾伯維的烏帕替尼（Upadacitinib）、吉利德的非戈替尼（Filgotinib）、輝瑞的阿布昔替尼（Abrocitinib）等。
但是無論是pan-JAK抑制劑，還是高選擇性的JAK抑制劑，均逃不開FDA黑框警告的命運。直到TYK2抑制劑氘可來昔替尼的上市，打破了JAK抑制劑黑框警告的魔咒。
TYK2靶點的優(yōu)勢
2022年9月，F(xiàn)DA批準BMS的TYK2抑制劑Sotyktu（氘可來昔替尼）上市，用于治療中度至重度銀屑病，無JAK抑制劑常見的安全警告。
這與TYK2更為聚焦的作用機制相關(guān)。與JAK1/2/3家族成員參與更廣泛的全身信號通路，還負責調(diào)控造血、脂代謝等生理功能相比，TYK2幾乎只影響免疫相關(guān)的信號傳導(dǎo)，對其他細胞因子干擾較小，因而成藥安全性更好。
具體地說，TYK2主要介導(dǎo)適應(yīng)性（IL-12，IL-23）和先天（I型干擾素）免疫反應(yīng)中的炎癥細胞因子信號傳遞，參與多種銀屑病相關(guān)疾病的病理過程的同時，對其他細胞因子干擾較小。因此，針對銀屑病治療，TYK2是相對其他JAK更加精準和安全的靶點。
巧妙設(shè)計的Sotyktu
另外，對于Sotyktu來說，其安全性還有賴于"變構(gòu)抑制"的新穎機制。一般來說，傳統(tǒng)的JAK抑制劑主要在JAK激酶活性結(jié)構(gòu)域（JH1）上搶占ATP的結(jié)合位點，使其無法與ATP結(jié)合，來達到抑制激酶的磷酸化激活目的，進而阻斷JAK信號通路。由于這些結(jié)合位點結(jié)構(gòu)相似，非常容易造成脫靶現(xiàn)象的產(chǎn)生，進而引起毒副作用。
而變構(gòu)抑制則是指氘可來昔替尼通過結(jié)合TYK2的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域（JH2），而非JH1，使TYK2構(gòu)象發(fā)生變化而失去活性，以此達到阻斷其介導(dǎo)的下游細胞內(nèi)信號通路及炎癥反應(yīng)的作用。其巧妙之處在于，Sotyktu通過變構(gòu)抑制的方式，與TYK2異質(zhì)性更強的JH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過改變其活性結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象，實現(xiàn)針對TYK2的精準靶向抑制，在高選擇性抑制TYK2活性的同時，不影響JAK1/2/3激酶驅(qū)動的細胞應(yīng)答。
TYK2抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀
基于良好的療效和安全性，Sotyktu上市后獲得快速放量，這也激起了藥企的熱情?？v觀全球，已有多家藥企布局TYK2抑制劑的開發(fā)。
進度靠前的有Nimbus公司的TYK2抑制劑NDI-034858。Nimbus是一家生物制藥公司，主要通過使用計算機技術(shù)加快藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)。在臨床前研究中，NDI-034858表現(xiàn)出極強的選擇性；在臨床I期研究中，NDI-034858耐受性良好。
2022年12月13日，武田與Nimbus就NDI-034858達成一筆總金額60億美元的合作（首付款40億美元），收購后將其更名為TAK-279。今年9月，TAK-279達到II期終點（銀屑病），目前即將進入臨床III期。
另外精準免疫學(xué)公司Alumis公司的TYK2抑制劑ESK-001也在I期研究中表現(xiàn)出對TYK2的選擇性、完全和持續(xù)抑制，對JAK1/2/3沒有抑制作用，迄今為止沒有觀察到與JAK相關(guān)的安全事件。
國內(nèi)百濟神州（BGB-23339）、諾誠建華(ICP-488)的TYK2抑制劑也已進入I期臨床。另外恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)、正大天晴、齊魯制藥等均有布局。
主要參考資料：
1、Morris R, Kershaw N J, Babon J J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway[J]. Protein Science, 2018, 27(12): 1984-2009.
2、Zhou Y, Li X, Shen R, et al. Novel Small Molecule Tyrosine Kinase 2 Pseudokinase Ligands Block Cytokine-Induced TYK2-Mediated Signaling Pathways[J]. Frontiers in immunology, 2022, 13: 884399.
3、Strober, B., et al., Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 POETYK PSO-2 trial. J Am Acad Dermatol, 2022.
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