日歷翻過(guò)2023年的最后一頁(yè)，各種復(fù)雜的情緒書(shū)寫(xiě)在了中國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展史上。這一年，出海熱潮依舊奔涌，再創(chuàng)新高；這一年，GLP-1火爆，無(wú)藥可及；這一年，支原體、流感、新冠輪番上陣，考驗(yàn)著所有人的免疫能力；這一年，醫(yī)療反腐利劍出鞘，斬下無(wú)數(shù)害群之馬。

       世上唯一不變的是永遠(yuǎn)在變，站在新舊時(shí)代的分水嶺上，回望過(guò)去，有遺憾，有驚嘆，有不甘，也有收獲；向前展望，又是否能在過(guò)去的痕跡中看到些未來(lái)？

       風(fēng)云變幻的一年

       如果非要給2023年中國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展氛圍做個(gè)比喻，那么一定是“冰與火之歌”。

       歷經(jīng)長(zhǎng)達(dá)兩年的單邊下跌，制藥行業(yè)整體的估值出現(xiàn)了大幅縮水，各大細(xì)分板塊慘不忍睹。仿制藥在集采一輪又一輪的壓力下，落后產(chǎn)能正被不斷淘汰；生物醫(yī)藥的一級(jí)市場(chǎng)資本寒冬依舊凜冽；就連旱澇保收的“賣(mài)水人”CXO都宣布下調(diào)業(yè)績(jī)預(yù)期。

       在這種窒息氛圍的另一面，卻是“出海”的火熱局面。

       百濟(jì)神州的替雷利珠單抗、君實(shí)生物的特瑞普利單抗已駛向歐美，緊接著和黃醫(yī)藥的呋喹替尼、億帆醫(yī)藥的艾貝格司亭α注射液相繼登陸美國(guó)市場(chǎng)；License-out再創(chuàng)新高，全年對(duì)外BD交易超過(guò)50筆，已披露交易總金額超400億美元；國(guó)產(chǎn)ADC被MNC大量掃貨，翰森制藥、映恩生物、百利天恒，一筆大過(guò)一筆的交易額令人瞠目結(jié)舌。

       在“冰與火”的形勢(shì)之外，另有“利劍”高懸。

       7月底，醫(yī)療領(lǐng)域反腐風(fēng)暴來(lái)襲，浩浩蕩蕩。這場(chǎng)備受期待的醫(yī)療反腐風(fēng)暴深得民心，讓無(wú)數(shù)不法分子心驚膽戰(zhàn)、夜不能寐，它直接或間接造福了每一位患者，影響之深遠(yuǎn)必將載入中國(guó)醫(yī)療發(fā)展史冊(cè)中。但這場(chǎng)風(fēng)暴，對(duì)制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，五味雜陳，雖然可以將行業(yè)中多年積累的沉疴和弊病一掃而光，但短期內(nèi)必然要經(jīng)歷“刮骨療毒”的痛苦。從結(jié)果反饋來(lái)看，成百上千家藥企市值大幅縮水，行業(yè)看空之聲不斷。

       這還只是中國(guó)的小環(huán)境，放在世界的大環(huán)境當(dāng)中，制藥行業(yè)的發(fā)展格局更是風(fēng)起云涌。

       2023年，GLP-1產(chǎn)品正在沖擊全球醫(yī)藥“銷(xiāo)冠”，然而現(xiàn)階段，圍繞GLP-1的一系列爭(zhēng)斗才剛剛開(kāi)始：隨著替爾泊肽減肥適應(yīng)癥獲批上市，全球范圍內(nèi)減肥藥“雙雄”局面正式確立。然而令人不安的是，根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線已超過(guò)184項(xiàng)。

       ADC競(jìng)賽已逐漸泡沫化，輝瑞斥資430億美元收購(gòu)ADC大佬Seagen、默沙東220億美元拿下第一三共多個(gè)ADC項(xiàng)目、艾伯維101億美元拿下ADC先驅(qū)ImmunoGen......在這場(chǎng)ADC爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，所有MNC都已殺紅了眼。

       可以看到，國(guó)際上各大MNC都在迫不及待地未即將到來(lái)的大變革時(shí)代做著準(zhǔn)備，中國(guó)制藥行業(yè)的市場(chǎng)環(huán)境也正在發(fā)生各種變化，法規(guī)體系、準(zhǔn)入體系、支付體系、合規(guī)體系正在不斷完善和發(fā)展。

       吵吵鬧鬧，你方唱罷我登場(chǎng)。

       火爆能否延續(xù)？

       雖然過(guò)去一年風(fēng)云變幻，但是貫穿2023年醫(yī)藥領(lǐng)域的主線只有兩條：ADC和GLP-1。

       ADC賽道的火熱程度，在一串更比一串高的數(shù)字中被不斷推向高潮，甚至已經(jīng)有些泡沫的味道。但是在IO+ADC治療新時(shí)代的門(mén)口，所有參與者都沒(méi)有時(shí)間考慮成本，只有搶到了通向新時(shí)代的門(mén)票，才有資格在未來(lái)占有一席之地。而這門(mén)票，顯然就是ADC。

       因此我們看到，包括輝瑞、艾伯維、默沙東等在內(nèi)的MNC，都已開(kāi)啟全球瘋狂“掃貨”模式。

       在ADC收購(gòu)浪潮中，中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)憑借自身的優(yōu)勢(shì)，是MNC大掃貨的首選對(duì)象。從默沙東與科倫博泰生物數(shù)次多款“打包式”的引進(jìn)，到BMS與百利天恒就單一重磅候選品種的破紀(jì)錄交易“押注”，國(guó)產(chǎn)ADC儼然已成為香餑餑。

       為何國(guó)產(chǎn)ADC表現(xiàn)會(huì)如此強(qiáng)勁？

       綜合來(lái)看，可能有三個(gè)因素共同作用：一是ADC藥物興起時(shí)間較晚，中國(guó)藥企通過(guò)“Fast-follow”策略有望享受行業(yè)紅利；二是ADC藥物研發(fā)屬于組合創(chuàng)新，組合創(chuàng)新能力是我國(guó)最擅長(zhǎng)的領(lǐng)域之一；三是行業(yè)環(huán)境促使中國(guó)藥企謀求出海之路。

       從2023年License-out的個(gè)案中，我們?cè)噲D總結(jié)出那些有望在2024年接棒“出海”的ADC。

       歸因于胃癌在亞洲的高發(fā)病率，國(guó)內(nèi)早于歐美啟動(dòng)對(duì)CLDN18.2靶點(diǎn)的ADC藥物研究與開(kāi)發(fā)，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)度上全球領(lǐng)先。目前國(guó)內(nèi)已有5款CLDN18.2 ADC產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)出海，包括康諾亞/樂(lè)普生物的CMG901、科倫博泰的SKB315、禮新醫(yī)藥的TPX-4589等。國(guó)內(nèi)其他藥企的在研CLDN18.2 ADC還包括恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1904、榮昌生物的RC118、信達(dá)生物的IBI343和君實(shí)生物的JS107等，臨床數(shù)據(jù)都十分優(yōu)異。

       Best-in-Class潛力品種是MNC的最?lèi)?ài)，這其中最 具代表性的潛在同類(lèi)最 佳ADC當(dāng)屬科倫博泰生物授權(quán)給默沙東的TROP-2 ADC SKB-264。當(dāng)然，國(guó)內(nèi)在研ADC的Best-in-Class潛力品種還有很多，包括邁威生物的Nectin-4 ADC 9MW2821、樂(lè)普生物的EGFR ADC MRG003和基石藥業(yè)的ROR1 ADC CS5001等。

       毫無(wú)疑問(wèn)，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)ADC市場(chǎng)的火熱，還只是進(jìn)入了上半場(chǎng)，下半場(chǎng)的盛況，可能超乎想象。這一切，都有待2024年給出答案。

       GLP-1賽道從2023年下半年開(kāi)始發(fā)力。

       在全球范圍內(nèi)，隨著萬(wàn)眾矚目的替爾泊肽（Zepbound）于2023年11月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著GLP-1“雙雄”局面正式確立。

       不斷深入挖掘作用機(jī)制，讓司美格魯肽和替爾泊肽這兩款明星產(chǎn)品的適應(yīng)癥橫跨多個(gè)疾病領(lǐng)域，擴(kuò)充到令人驚嘆的地步。

       截至目前，在全球范圍內(nèi)，諾和諾德對(duì)司美格魯肽布局包括非酒精性脂肪肝炎、阿爾茨海默病、心血管疾病等22種適應(yīng)癥，共400個(gè)臨床試驗(yàn)，其中在中國(guó)進(jìn)行14種適應(yīng)癥的研究，進(jìn)行的臨床研究數(shù)量為50個(gè)。

       禮來(lái)針對(duì)替爾泊肽布局了9種適應(yīng)癥，涉及肥胖、2型糖尿病及慢性腎病等領(lǐng)域，其中在中國(guó)展開(kāi)了6種適應(yīng)癥的臨床研究。全球相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)95個(gè)，中國(guó)臨床試驗(yàn)11個(gè)，國(guó)內(nèi)關(guān)于2型糖尿病和減重適應(yīng)癥均已申報(bào)上市申請(qǐng)。

       在動(dòng)輒幾十上百個(gè)臨床試驗(yàn)同時(shí)開(kāi)展的狀況下，對(duì)GLP-1的開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)直成了一場(chǎng)關(guān)于時(shí)間的競(jìng)賽。

       視線回到國(guó)內(nèi)，展望2024年，國(guó)產(chǎn)GLP-1必將登上舞臺(tái)。

       維派那肽是派格生物自主研發(fā)的1類(lèi)創(chuàng)新藥物，屬于長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，在中國(guó)/美國(guó)已完成4項(xiàng)I期、2項(xiàng)II期、2項(xiàng)III期臨床研究，結(jié)果顯示良好療效及安全性。此外，維派那肽注射液還具備無(wú)需滴定、每周一次、一次性預(yù)填充自動(dòng)注射筆皮下給藥等優(yōu)勢(shì)，顯著改善患者用藥依從性與生活質(zhì)量。2023年9月，維派那肽注射液的上市申請(qǐng)獲CDE受理，擬用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

       信達(dá)生物的瑪仕度肽，來(lái)自擁有全球首 款用于減重雙靶點(diǎn)藥物的禮來(lái)授權(quán)，是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床III期的GLP-1R/GCGR雙靶激動(dòng)劑?，斒硕入? mg的開(kāi)發(fā)針對(duì)中國(guó)BMI在30 kg/m2以上的中重度肥胖患者的減重需求，在該患者群體的II期研究中，瑪仕度肽9 mg治療48周取得了相較安慰劑18.6%的體重降幅，且安全性好，多項(xiàng)心血管代謝獲益，滴定步驟簡(jiǎn)潔。除此之外，瑪仕度肽還開(kāi)展了另外三項(xiàng)大規(guī)模III期臨床研究，是國(guó)內(nèi)GLP-1的“未來(lái)之星”。

       司美格魯肽和替爾泊肽作為兩座大山，橫亙?cè)诒姸鄧?guó)內(nèi)GLP-1參與藥企面前，要想成功挑戰(zhàn)，恐非易事。不過(guò)事在人為，國(guó)產(chǎn)GLP-1依然值得期待。

       追趕世界

       2023年，共有34款1類(lèi)新藥在中國(guó)獲批，再度創(chuàng)下近年來(lái)的新高。

       其中，32款為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，數(shù)量上遠(yuǎn)超2022年。按分子類(lèi)型看，包括16款小分子創(chuàng)新藥，12款生物藥，2款多肽類(lèi)化藥及2款中藥創(chuàng)新藥。

       這些獲批新藥中，有許多“明星”藥物自帶光環(huán)，備受關(guān)注。例如：馴鹿生物與信達(dá)生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的伊基奧侖賽注射液是中國(guó)首 款獲批的BCMA靶向CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品；合源生物開(kāi)發(fā)的納基奧侖賽注射液是首 款在中國(guó)獲批上市的白血病治療領(lǐng)域CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品；諾華開(kāi)發(fā)的靶向PCSK9的siRNA療法英克司蘭鈉注射液，是首 個(gè)能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA療法；羅氏開(kāi)發(fā)的靶向Ang-2和VEGF-A的雙特異性抗體法瑞西單抗，是首 個(gè)獲批用于眼部的雙特異性抗體療法等等。

       在追趕世界的腳步上，我們一直在努力，并且在2024年，將更進(jìn)一步。

       JAK抑制劑將有望迎來(lái)多款國(guó)產(chǎn)新藥：恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼治療中重度特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥已于2023年6月提交上市申請(qǐng)；迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼是全球首 個(gè)且唯一針對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的高選擇性JAK1抑制劑，已于2023年9月提交上市申請(qǐng)；澤璟制藥的杰克替尼已于2022年10月提交治療中、高危骨髓纖維化適應(yīng)癥上市申請(qǐng)，是第一個(gè)提交NDA的國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑類(lèi)創(chuàng)新藥物。

       國(guó)產(chǎn)自免新藥或迎來(lái)集中收獲期：石藥/康諾亞的司普奇拜單抗是一種針對(duì)IL-4Rα的高效、人源化拮抗性抗體，2023年8月，特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已獲受理；恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗是一種靶向人IL-17A的重組人源化單克隆抗體，2023年4月，治療中重度斑塊狀銀屑病適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已獲受理；康方生物的依若奇單抗新型人源化IL-12/1L-23單克隆抗體，2023年8月，治療中重度斑塊型銀屑病適應(yīng)癥已獲受理。

       康方生物或?qū)⒂瓉?lái)“高光時(shí)刻”：除上述自免新藥依若奇單抗外，康方生物的伊努西單抗（PCSK9單抗）、依沃西單抗（PD1/VEGF-A雙抗）上市申請(qǐng)已分別于2023年6月和2023年8月獲得受理。

       其余值得期待的創(chuàng)新藥還包括正大天晴的c-Met/ROS1/ALK抑制劑安奈克替尼、派格生物的GLP-1受體激動(dòng)劑維派那肽、君實(shí)生物的抗PCSK9單抗昂戈瑞西單抗、石藥集團(tuán)/和鉑醫(yī)藥的抗FcRn單抗巴托利單抗和科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽等等。

       這些國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥，展現(xiàn)的不僅僅是中國(guó)藥企的韌性和爆發(fā)力，還代表著大國(guó)醫(yī)藥的奮發(fā)底色，2024，創(chuàng)新藥將更強(qiáng)更刺激。

       結(jié)語(yǔ)

       中國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展，進(jìn)入嶄新時(shí)代才不過(guò)幾年，打破僵化體制之后，能獲得如此令人矚目的成就，令人欣慰。但同時(shí)，我們也要看到依然存在很多不足，追求原創(chuàng)新藥的動(dòng)力不足、研發(fā)同質(zhì)化日漸嚴(yán)重、支付體系與創(chuàng)新體系的對(duì)接仍待解決。另外就是整個(gè)制藥行業(yè)的精氣神方面，似乎缺少一份“敢為天下先”的魄力。醫(yī)藥領(lǐng)域的事情，不同于其他領(lǐng)域，這是一份民生事業(yè)，不僅關(guān)系著老百姓的身體健康，更關(guān)系著國(guó)家的長(zhǎng)治久安，責(zé)任和意義都十分重大。

       2024，我們依舊期待。