技術(shù)大航海時(shí)代，藥企在加速?zèng)_刺，格局也會(huì)不斷重塑。
特應(yīng)性皮炎市場(chǎng)就是如此。賽諾菲/再生元研發(fā)的IL-4R單抗度普利尤單抗，是該領(lǐng)域的頭號(hào)玩家。借著該領(lǐng)域的成就，度普利尤單抗向百億美金銷售額發(fā)起沖刺。
度普利尤單抗的成功，引發(fā)了一波針對(duì)特應(yīng)性皮炎的狙擊戰(zhàn)。國(guó)內(nèi)，不少藥企布局IL-4靶點(diǎn)，其中進(jìn)度最快的康諾亞、康乃德產(chǎn)品距離上市一步之遙。
圍剿者，不只有度普利尤單抗的跟隨者，還有“顛覆者”。
一些藥企選擇另辟蹊徑，扎進(jìn)了JAK靶點(diǎn)、IL-13靶點(diǎn)、OX40靶點(diǎn)等領(lǐng)域，試圖帶來(lái)效果更好、更安全的特應(yīng)性皮炎治療藥物。
圍繞著特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域，新的靶點(diǎn)探索愈發(fā)激烈，這片藍(lán)海仍在為新軍的誕生創(chuàng)造條件。這背后，也將會(huì)是特應(yīng)性皮炎領(lǐng)地位結(jié)構(gòu)的變化。
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百億市場(chǎng)從何而來(lái)
特應(yīng)性皮炎之所以會(huì)成為藥企必爭(zhēng)之地，原因在于三點(diǎn)：
其一，患者規(guī)模龐大。
特應(yīng)性皮炎雖然并非致命疾病，但它帶給患者的痛苦與疾病負(fù)擔(dān)相當(dāng)大。
2016年美國(guó)的一項(xiàng)特應(yīng)性皮炎患者調(diào)研報(bào)告顯示，近九成中重度特應(yīng)性皮炎患者每天出現(xiàn)瘙癢癥狀，超過(guò)六成每天瘙癢持續(xù)12小時(shí)以上。
他們對(duì)于瘙癢的感受，是“非常嚴(yán)重”或“無(wú)法忍受”，還有超過(guò)一半患者幾乎每晚都因瘙癢而睡眠困難。
而且，特應(yīng)性皮炎患者常合并蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、哮喘等其他過(guò)敏性疾病和心血管疾病，這進(jìn)一步增加了患者的痛苦。
雖然不少患者的病情會(huì)隨著年齡增長(zhǎng)而減輕，但仍然有10-30%患者會(huì)終身患病。
在世界范圍，特應(yīng)性皮炎影響高達(dá)20%的兒童和2-7%的成年人。世界衛(wèi)生組織提供的數(shù)據(jù)表明，全世界至少有2.3億人患有特應(yīng)性皮炎。在國(guó)內(nèi)，特應(yīng)性皮炎患者規(guī)模同樣龐大，患者數(shù)量已超7000萬(wàn)。
并且，目前特應(yīng)性皮炎的患病率，在全球范圍內(nèi)仍在逐漸升高，已成為最常見的疾病之一。
其二，無(wú)法治愈，患者需要長(zhǎng)期用藥。
由于特應(yīng)性皮炎致病機(jī)制尚未完全清晰，想要治愈無(wú)從談起。目前，針對(duì)特應(yīng)性皮炎的治療，都需長(zhǎng)期用藥。
這決定了，無(wú)論是對(duì)癥用藥緩解急性發(fā)作還是持續(xù)用藥以控制病情，特應(yīng)性皮炎的治療都是長(zhǎng)期過(guò)程。
拿度普利尤單抗來(lái)說(shuō)，在我國(guó)《度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎專家共識(shí)》中推薦先進(jìn)行3~6個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療，在達(dá)到EASI90或IGA0/1后，在嘗試延長(zhǎng)給藥間隔，每3—4周一次。
對(duì)于藥企而言，這意味著單個(gè)患者能夠帶來(lái)更高的收入。
其三，現(xiàn)有藥物仍無(wú)法滿足需求。
過(guò)去，特應(yīng)性皮炎的治療藥物主要以激素、免疫抑制劑為主，這些藥物普遍都有較大的副作用。因此，對(duì)特應(yīng)性皮炎的治療存在著極大的臨床未滿足需求。
患者規(guī)模龐大、用藥周期長(zhǎng)、存在極大的臨床未滿足需求。這三個(gè)因素決定了，特應(yīng)性皮炎賽道的潛在天花板很高。
據(jù)market us一份報(bào)告預(yù)測(cè)，到2032年，全球特應(yīng)性皮炎治療市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到245億美元。很顯然，這是兵家必爭(zhēng)之地。
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前浪：精英當(dāng)?shù)?/strong>
在這百億市場(chǎng)里，賽諾菲/再生元研發(fā)的度普利尤單抗，是目前為止最成功的探索者。
今年前三季度，度普利尤單抗銷售額達(dá)到77億歐元，賽諾菲預(yù)測(cè)度普利尤單抗年銷售額將超過(guò)110億歐元。而支撐度普利尤單抗銷售額的一個(gè)重要適應(yīng)癥，便是特應(yīng)性皮炎。
度普利尤單抗能夠攻克特應(yīng)性皮炎的原因在于，找到了突破口。
雖然當(dāng)下研究人員尚未完全理清特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機(jī)制，但一個(gè)被普遍認(rèn)可的機(jī)制是免疫系統(tǒng)異常炎癥假說(shuō)。
異常炎癥，是指由于各種因素導(dǎo)致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過(guò)敏原后，被激活的由2型輔助性T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)異常免疫應(yīng)答。
理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應(yīng)通風(fēng)報(bào)信的調(diào)節(jié)因子，能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)。
巧合的是，IL-13和IL-4作為配體，要和相應(yīng)受體結(jié)合才能發(fā)揮功能，它們倆結(jié)合的受體中都有IL-4受體α亞基。
因此，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結(jié)合，IL-13和IL-4自然無(wú)從與受體結(jié)合，也就無(wú)法通風(fēng)報(bào)信，度普利尤單抗便是根據(jù)這一機(jī)制設(shè)計(jì)。
2016年10月，賽諾菲將度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的SOLO 1/2兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，公布在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
在這項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)中，接受度普利尤單抗的中重度特應(yīng)性皮炎患者，濕疹面積和嚴(yán)重程度從基線到第16周改善了至少75%（P＜0.001）。此外，度普利尤單抗還帶來(lái)了瘙癢、焦慮、抑郁癥的減少與生活質(zhì)量的改善。
更重要的是，度普利尤單抗展現(xiàn)出了更好的安全性。
此前，對(duì)中、重度特應(yīng)性皮炎患者的治療，主要是聯(lián)合給予系統(tǒng)免疫抑制劑的治療。但這類藥物的不良反應(yīng)較多且較為嚴(yán)重，例如肝毒性、腎毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生長(zhǎng)發(fā)育、致癌、消化系統(tǒng)反應(yīng)等。
而度普利尤單抗在臨床試驗(yàn)中，最常見的不良事件只是皮炎惡化、注射部位反應(yīng)和鼻炎。
所以，面對(duì)著度普利尤單抗的臨床結(jié)果，美國(guó)一位專家在接受《紐約時(shí)報(bào)》采訪時(shí)直言，“這一結(jié)果讓特應(yīng)性皮炎的治療，進(jìn)入了全新的時(shí)代。”
2017年，憑借著亮眼的臨床數(shù)據(jù)，度普利尤單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，成為唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療中重度特應(yīng)性皮炎靶向生物制劑。
在特應(yīng)性皮炎這個(gè)多年沒有新藥問(wèn)世的領(lǐng)域，押對(duì)了寶的再生元/賽諾菲壓自然獲得了豐厚的回報(bào)。
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后浪：來(lái)勢(shì)洶洶
度普利尤單抗的吸金力度之大，讓后來(lái)者們蠢蠢欲動(dòng)。
全球范圍內(nèi)，針對(duì)中重度特應(yīng)性皮炎的創(chuàng)新治療藥物，除了IL-4R單抗之外，還有JAK抑制劑、IL-13抑制劑、OX40抑制劑等。
在這些洶涌的后浪中，一些新靶點(diǎn)展現(xiàn)出了足以媲美度普利尤單抗的潛力。
比如JAK抑制劑。此前，JAK抑制劑阿布昔替尼與烏帕替尼與度普利尤單抗展開的兩項(xiàng)頭對(duì)頭研究表明，JAK抑制劑相對(duì)IL-4R單抗度普利尤單抗治療中重度特應(yīng)性皮炎效率更高、速度更快。
但在安全性上，JAK抑制劑并不占優(yōu)勢(shì)，在阿布昔替尼與烏帕替尼等JAK抑制劑說(shuō)明書中附有黑框安全警告，提示潛在的安全問(wèn)題。而對(duì)需要長(zhǎng)期用藥的自免患者群體而言，藥物的安全性無(wú)疑是重中之重。
為此，藥企們?cè)诶^續(xù)尋找療效與安全性俱佳的新靶點(diǎn)，IL-13或許是一個(gè)潛力靶點(diǎn)。
2023年，禮來(lái)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上公布了IL-13單抗lebrikizumab治療中重度皮炎的兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，在兩項(xiàng)試驗(yàn)中接受lebrikizumab治療一年的患者，達(dá)到IGA0/1的比例分別為43.1%、33.2%，而在安慰劑中這一數(shù)字分別為12.7%、10.8%。
從長(zhǎng)期數(shù)據(jù)來(lái)看，lebrikizumab療效足以媲美度普利尤單抗。在安全性上，lebrikizumab副作用發(fā)生率低于安慰劑，最常見副作用為結(jié)膜炎。
上述兩個(gè)靶點(diǎn)外，針對(duì)特異性皮炎的治療OX40的表現(xiàn)也值得期待。
在不久前，賽諾菲的OX40抑制劑Amlitelimab二期臨床成功。使用Amlitelimab治療的患者第16周的平均濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）的平均評(píng)分較基線改善高達(dá)61.5%，并且在24周內(nèi)持續(xù)改善。
在SOLO1與SOLO2試驗(yàn)中，接受度普利尤單抗治療患者16周EASI改善至少75%，從非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)來(lái)看，Amlitelimab效果似乎稍遜色于度普利尤單。不過(guò)其優(yōu)勢(shì)在于用藥周期更長(zhǎng)，其可以四周給藥一次，而度普利尤單抗則需要2周給藥一次。
除了賽諾菲之外，安進(jìn)、Ichnos Sciences、和黃醫(yī)藥/創(chuàng)響生物等藥企也在針對(duì)這一靶點(diǎn)進(jìn)行布局。
看起來(lái)，面對(duì)特應(yīng)性皮炎的百億市場(chǎng)，這些潛力選手們各有優(yōu)勢(shì)。這也意味著，未來(lái)在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域必將有一場(chǎng)亂戰(zhàn)。
那么，在這場(chǎng)亂戰(zhàn)中誰(shuí)能率先上岸呢？
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