新年伊始，阿斯利康再次來(lái)中國(guó)“掃貨”。1月2日，安銳生物（Allorion Therapeutics）宣布與阿斯利康（AstraZeneca）達(dá)成獨(dú)家選擇權(quán)和全球許可協(xié)議，開(kāi)發(fā)并商業(yè)化一款針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）L858R突變的新型變構(gòu)抑制劑，作為治療晚期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的潛在新療法。

       根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得一款新型EGFR L858R變構(gòu)抑制劑的獨(dú)家許可，用于全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化；安銳生物將獲得高達(dá)4000萬(wàn)美元的預(yù)付款和近期付款，超過(guò)5億美元的研發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及全球凈銷售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。

       這是繼2023年12月末，阿斯利康斥資12億美元收購(gòu)中國(guó)CAR-T療法公司亙喜生物之后，與多家中國(guó)生物技術(shù)公司達(dá)成的產(chǎn)品授權(quán)合作的又一重要里程碑。

       EGFR-TKI三代同堂

       競(jìng)爭(zhēng)激烈

       安銳生物是一家專注于腫瘤與自身免疫疾病小分子新藥研發(fā)的生物醫(yī)藥科技企業(yè)，分別在美國(guó)波士頓和中國(guó)廣州設(shè)有研發(fā)中心，公司致力于研發(fā)具有獨(dú)特作用機(jī)制的新型小分子藥物。公司具有獨(dú)特的早期分子發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，并且構(gòu)建了包含近20萬(wàn)個(gè)小分子化合物文庫(kù)。

       此次阿斯利康被授予獨(dú)家選擇權(quán)的是安銳生物旗下一款新型EGFR L858R變構(gòu)抑制劑，該創(chuàng)新產(chǎn)品旨在解決目前EGFR抑制劑的耐藥難題。而且在聯(lián)合用藥時(shí)，該變構(gòu)抑制劑具有增強(qiáng)療效的潛力。

       目前肺癌是男性和女性癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡人數(shù)的五分之一，其中85%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC患者中，又有35%的患者由EGFR基因突變引起。

       EGFR作為一種跨膜蛋白，屬于ErbB家族的一員。在與配體結(jié)合后，EGFR可以激活下游一系列信號(hào)通路，從而調(diào)控細(xì)胞增殖、遷移以及細(xì)胞存活等。

       EGFR基因最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)位于18-21外顯子，其中19號(hào)外顯子缺失突變（Ex19del）和21外顯子的L858R突變是EGFR最常見(jiàn)的突變類型，約占85%—90%。

       作為一個(gè)經(jīng)典靶點(diǎn)，圍繞EGFR的靶向藥物開(kāi)發(fā)了一代又一代。在NSCLC領(lǐng)域，已獲批三代EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具體如下：

       數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)、企業(yè)公告等公開(kāi)資料

       EGFR-TKI的上市，使EGFR陽(yáng)性的NSCLC患者生存率得到大大提高，尤其是奧希替尼的上市。

       仿制藥、me-too、創(chuàng)新藥圍攻

       大戰(zhàn)一觸即發(fā)

       2015年11月，奧希替尼獲FDA加速批準(zhǔn)上市（商品名：Tagrisso），用于EGFR-T790M突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療，成為第一個(gè)在臨床上獲得應(yīng)用的第三代EGFR-TKI。

       2017年3月，奧希替尼獲NMPA批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)上市（商品名：泰瑞沙）。從2016年9月受理到上市申請(qǐng)批準(zhǔn)（2017年3月），僅用時(shí)7個(gè)月，并且于2018年即納入醫(yī)保乙類目錄。

       自上市以來(lái)，奧希替尼就表現(xiàn)出了強(qiáng)勁的銷售勢(shì)頭。據(jù)全球暢銷藥數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年奧希替尼銷售額為0.19億美元，2016年就達(dá)到4.23億美元，2017年更是高達(dá)9.55億美元。2022年奧希替尼全球銷售額達(dá)54.5億美元，成為阿斯利康最暢銷藥物，同時(shí)也是全球第六大抗腫瘤藥物。今年上半年，奧希替尼銷售額達(dá)29.2億美元，同比增長(zhǎng)12%，預(yù)計(jì)全年有望突破60億美元。

       面對(duì)龐大的市場(chǎng)，藥企紛紛加入第三代EGFR-TKI的競(jìng)逐戰(zhàn)。2020年3月，江蘇豪森藥業(yè)開(kāi)發(fā)的首 個(gè)國(guó)產(chǎn)原研第三代EGFR-TKI阿美替尼獲批上市，2022年銷售額達(dá)到24億元。2021年3月，艾力斯的第三代EGFR-TKI伏美替尼獲批上市，2022年銷售額達(dá)7.9億元。2023年5月，貝達(dá)藥業(yè)的貝福替尼獲批上市。

       不僅有以上三款me-too藥物，今年10月，江蘇萬(wàn)邦的4類仿制化藥甲磺酸奧希替尼片獲批上市，這也是國(guó)內(nèi)首 款獲批的奧希替尼仿制藥。盡管奧希替尼的化合物專利到2032年7月才到期，在原研專利未到期或?qū)＠幢惶魬?zhàn)成功之前，萬(wàn)邦醫(yī)藥不能銷售其仿制藥，但奧希替尼不得不未雨綢繆。

       除了以上競(jìng)爭(zhēng)者外，由于奧希替尼出現(xiàn)的耐藥性問(wèn)題仍未解決，多家藥企以此為突破點(diǎn)，開(kāi)啟了奧希替尼的圍攻戰(zhàn)。

       在2023 ESMO大會(huì)上，強(qiáng)生放出了其核心產(chǎn)品埃萬(wàn)妥單抗（Amivantamab）和奧希替尼的頭對(duì)頭Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       埃萬(wàn)妥單抗是一款靶向EGFR和c-MET的雙抗，其不僅能夠抑制EGFR和cMet表達(dá)以及其下游通路，還可將癌細(xì)胞阻礙在G1期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。埃萬(wàn)妥單抗于2021年5月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)含鉑化療后進(jìn)展的 EGFR 外顯子 20 插入突變（Ex20ins） NSCLC。

       數(shù)據(jù)顯示，埃萬(wàn)妥單抗和拉澤替尼（強(qiáng)生的另一款EGFR-TKI）聯(lián)用能比奧希替尼疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低30%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到23.7個(gè)月，比奧希替尼多7.1個(gè)月；總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚未成熟，但表現(xiàn)出了積極趨勢(shì)。

       另外在克服奧希替尼耐藥方面，第一三共的HER3 ADC藥物——U3-1402（HER3-DXd，Patritumab deruxtecan）也取得了初步進(jìn)展。

       在U3-1402應(yīng)用于晚期NSCLC的I期臨床試驗(yàn)中，有89%的患者接受過(guò)奧希替尼，78%觀察到了各種EGFR-TKI耐藥相關(guān)突變，研究結(jié)果顯示，既往接受過(guò)各種EGFR-TKI（包括奧希替尼）的63例患者中，客觀緩解率（ORR）為63%，中位PFS為7.6個(gè)月。進(jìn)一步II期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，相關(guān)結(jié)果值得期待。

       此外還有多款第四代EGFR-TKI 、單抗、PROTAC、聯(lián)合療法等在圍攻奧希替尼的道路上前進(jìn)。那么，此次收購(gòu)安銳生物的EGFR L858R變構(gòu)抑制劑能助奧希替尼突圍嗎？

       奧希替尼的突圍之路

       需要說(shuō)明的是，EGFR由細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三個(gè)部分組成。其中胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域?yàn)槠浯呋钚詤^(qū)域，包括ATP的結(jié)合口袋。目前已上市的EGFR TKI均結(jié)合在ATP口袋上，以阻斷EGFR與ATP的結(jié)合，即競(jìng)爭(zhēng)性抑制。而此次收購(gòu)的EGFR L858R變構(gòu)抑制劑則結(jié)合在EGFR非催化活性區(qū)域，通過(guò)改變EGFR的構(gòu)象，從而抑制EGFR的功能，為解決奧希替尼耐藥提供了一種新機(jī)制。

       另外，阿斯利康還通過(guò)聯(lián)合用藥、拓寬適應(yīng)癥等方式來(lái)解奧希替尼被圍之困。如奧希替尼聯(lián)用化療將NSCLC患者的中位PFS延長(zhǎng)了8.8個(gè)月。阿斯利康還開(kāi)展了奧希替尼用于輔助治療的ADAURA、ADAURA2，新輔助治療的NeoADAURA研究，以擴(kuò)大奧希替尼的應(yīng)用范圍。

       此次引進(jìn)安銳生物的新型EGFR L858R變構(gòu)抑制劑，有望與奧希替尼聯(lián)合用藥帶來(lái)更好的療效。奧希替尼的突圍之路指日可待。