BTK藥物的研發(fā)之路經(jīng)歷了從共價(jià)到非共價(jià)再到降解劑，從血液瘤到自免領(lǐng)域的變遷。

       BTK早期被當(dāng)作血液瘤靶點(diǎn)來(lái)開發(fā)，從第一代共價(jià)抑制劑伊布替尼上市以來(lái)，目前全球已有6款BTK抑制劑獲批上市。

       目前為止，伊布替尼是最成功的BTK抑制劑，給強(qiáng)生和艾伯維帶來(lái)了豐厚的回報(bào)，伊布替尼曾在2021年達(dá)到97.8億美元銷售額峰值，然而由于專利到期以及其它BTK抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)，沒(méi)能挺進(jìn)百億美元大軍。

       BTK抑制劑已經(jīng)發(fā)展到第三代非共價(jià)抑制劑，禮來(lái)的Pirtobrutinib是首 款獲批上市的非共價(jià)BTK抑制劑，用于共價(jià)BTK抑制劑耐藥后的用藥治療。

       考慮到抑制劑的耐藥性問(wèn)題，很多藥企從事BTK的PROTACs藥物開發(fā)，其中Nurix Therapeutics的兩款BTK PROTACs產(chǎn)品NX-2127和NX-5948在2023年的ASH會(huì)議上，都被報(bào)道了積極的臨床結(jié)果。

       不滿足于血液瘤，很多藥企也在探索BTK在其他疾病如自免領(lǐng)域中的應(yīng)用，諾華的remibrutinib治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的兩項(xiàng)III期研究均取得積極結(jié)果，給BTK抑制劑進(jìn)軍自免領(lǐng)域打了一針強(qiáng)心劑。

       01

       BTK抑制劑歷經(jīng)三代

       布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是非受體蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成員，也是B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)通路中的一種蛋白，BCR信號(hào)通路的異常與很多疾病相關(guān)，抑制BTK可以阻止腫瘤的發(fā)生[1]。

       BTK抑制劑已經(jīng)從第一代的共價(jià)抑制劑到第二代的共價(jià)抑制劑，再到第三代的非共價(jià)抑制劑（表1），共價(jià)抑制劑可以與BTK蛋白的半胱氨酸481殘基(Cys481)共價(jià)結(jié)合，導(dǎo)致其活性完全抑制，藥物的治療作用較強(qiáng)，但在高濃度下存在有一定脫靶毒性的共價(jià)不可逆抑制劑，非共價(jià)抑制劑是指不與半胱氨酸殘基（Cys481）共價(jià)結(jié)合的可逆抑制劑。

       表1. 已獲批的BTK抑制劑

       BTK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將隨著患病人數(shù)的增加、新適應(yīng)癥的獲批以及使用范圍的擴(kuò)大而不斷增長(zhǎng)，根據(jù)弗若斯特沙利文分析報(bào)告預(yù)測(cè)，2026年有望突破200億美元。

       01

       第一代共價(jià)抑制劑：伊布替尼

       伊布替尼最初是由Celera公司的華人科學(xué)家設(shè)計(jì)合成，后轉(zhuǎn)讓給Pharmacyclics，最終在2011年，強(qiáng)生以1.5億美元的首付款，60%的研發(fā)費(fèi)用，近10億美元的里程碑轉(zhuǎn)讓金和超過(guò)10%的銷售提成與Pharmacyclics達(dá)成合作協(xié)議，強(qiáng)生獲得了伊布替尼在全球血液病市場(chǎng)的獨(dú)家經(jīng)銷權(quán)，成為最大贏家[2]。

       2015年，艾伯維以210億美元收購(gòu)Pharmacyclics，獲得了伊布替尼的美國(guó)市場(chǎng)商業(yè)權(quán)利，強(qiáng)生擁有伊布替尼在全球其他國(guó)家的商業(yè)權(quán)利。

       BTK主要在B細(xì)胞和髓細(xì)胞中表達(dá)，分布在淋巴系統(tǒng)、造血及血液系統(tǒng)，但在T細(xì)胞和漿細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了較低水平的BTK表達(dá)。因此，第一代共價(jià)抑制劑伊布替尼主要應(yīng)用在血液瘤領(lǐng)域，伊布替尼先后于2013年和2017年分別在美國(guó)和中國(guó)獲批上市。

       作為第一代BTK抑制劑，伊布替尼搶占市場(chǎng)先機(jī)，2021年市場(chǎng)銷售額達(dá)到峰值97.8億美元，由于專利到期以及其它幾代BTK抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)（表2），2022年年銷售額首次出現(xiàn)下滑，降至83.52億美元，同比下降14.6%，2023年上半年銷售額同比下降20.2%到34.53億美元。

       表2. 伊布替尼主要專利信息

       02

       第二代共價(jià)抑制劑：阿可替尼、澤布替尼、tirabrutinib和奧布替尼

       阿可替尼

       阿可替尼是由Acerta Pharma原研的第二代BTK共價(jià)抑制劑，2016年2月，阿斯利康以40億美金的價(jià)格收購(gòu)Acerta Pharma 55%的股權(quán)（同時(shí)擁有收購(gòu)剩余45%的股權(quán)），從而把阿可替尼納入旗下。

       2017年10月，阿可替尼在先后被授予突破性療法和加速審批之后，被FDA批準(zhǔn)上市用于之前接受過(guò)其他療法的套細(xì)胞淋巴瘤患者，成為全球第二款獲批的BTK抑制劑及首 個(gè)獲批的第二代BTK抑制劑[3]。2023年5月底登陸國(guó)內(nèi)各大藥房，詳情可查看：35599元/盒，阿可替尼開售！淺談三代BTK抑制劑的前世今生。

       阿可替尼是目前第二代BTK抑制劑中全球銷售額最高的藥物，2022年達(dá)到20.57億美元，2023年上半年銷售額同比增長(zhǎng)33%至11.85億美元。

       澤布替尼

       澤布替尼（百悅澤）是由百濟(jì)神州研發(fā)的首 款國(guó)產(chǎn)BTK抑制劑，是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥出海的先驅(qū)之一，在歐美多國(guó)獲批上市的BTK抑制劑。

       澤布替尼相繼于2019年11月和2020年6月在美國(guó)和中國(guó)獲批上市，成為中國(guó)本土自主研發(fā)、首 款在美國(guó)獲批上市的抗癌新藥。

       澤布替尼于2023年1月20日被FDA批準(zhǔn)了治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）成人患者的適應(yīng)癥，與伊布替尼主要適應(yīng)癥相重合，威脅到了伊布替尼，這也導(dǎo)致后來(lái)艾伯維旗下Pharmacyclics公司指控澤布替尼侵權(quán)了其US11672803專利，艾伯維起訴百濟(jì)的事件。

       澤布替尼曾在頭對(duì)頭試驗(yàn)中打敗了伊布替尼，近期FDA更新了批準(zhǔn)澤布替尼用于治療CLL的說(shuō)明書，更新了澤布替尼對(duì)比伊布替尼治療復(fù)發(fā)或難治性CLL患者的III期ALPINE頭對(duì)頭試驗(yàn)中，取得的無(wú)進(jìn)展生存期優(yōu)效性結(jié)果。ALPINE是目前唯一一個(gè)對(duì)比伊布替尼取得優(yōu)效性結(jié)果的BTK抑制劑III期試驗(yàn)[4]。

       澤布替尼銷售量增長(zhǎng)迅速，2023年上半年，澤布替尼實(shí)現(xiàn)全球銷售額36.12億元（約5.01億美元，按1美元約等于7.2元人民幣換算），同比增長(zhǎng)139%，處于高速放量期。

       目前，澤布替尼在全球已獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥，覆蓋CLL、華氏巨球蛋白血癥（WM）、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL），是獲批適應(yīng)癥數(shù)量最多的BTK抑制劑。

       Tirabrutinib

       Tirabrutinib是由日本小野制藥研發(fā)的一款BTK抑制劑，于2020年3月在日本獲批生產(chǎn)和上市銷售許可，用于治療復(fù)發(fā)或難治的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）。

       奧布替尼

       奧布替尼是由諾誠(chéng)健華研發(fā)的第二代共價(jià)BTK抑制劑，于2020年12月25日在中國(guó)附條件獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治性CLL/SLL和復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），2023年4月20日奧布替尼獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性MZL患者。奧布替尼由此成為中國(guó)首 個(gè)且唯一獲批針對(duì)邊緣區(qū)淋巴瘤的BTK抑制劑，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)治療空白。

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       03

       第三代非共價(jià)BTK抑制劑：pirtobrutinib

       Pirtobrutinib（吡托布魯替尼）是由禮來(lái)研發(fā)的首 款獲批上市的非共價(jià)BTK抑制劑，它通過(guò)非共價(jià)、非c481依賴的結(jié)合阻斷BTK的ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而克服對(duì)共價(jià)BTK抑制劑的獲得性耐藥性。

       Pirtobrutinib于2023年1月27日被FDA加速批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性或難治性MCL的治療，正式開啟了BTK抑制劑的非共價(jià)時(shí)代。

       Pirtobrutinib在治療經(jīng)共價(jià)BTK抑制劑（cBTKi）預(yù)治療的CLL/ SLL、MCL、WM和邊緣區(qū)淋巴瘤等患者時(shí)顯示出有效性，有望解決前兩代抑制劑的耐藥問(wèn)題[5]。

       2023年10月16日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)公示，禮來(lái)自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥物、BTK抑制劑Pirtobrutinib片的上市申請(qǐng)擬納入優(yōu)先審評(píng)，用于既往接受過(guò)BTK抑制劑治療的復(fù)發(fā)或難治性MCL成人患者。

       02

       BTK的PROTACs

       上述獲批的BTK藥物都屬于小分子抑制劑，容易產(chǎn)生耐藥等問(wèn)題。為了進(jìn)一步提高藥效和克服耐藥性問(wèn)題，很多藥企在開發(fā)BTK的PROTACs，如百濟(jì)神州的BGB-16673、海思科的HSK29116、Nurix的NX2127和NX-5948等（表3）。

       表3. 部分在研的BTK的PROTACs

       NX-2127是由Nurix Therapeutic研發(fā)的可以降解BTK、Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）的一種新型雙功能分子（圖1），由BTK抑制劑通過(guò)連接鏈連接CRBN配體而得[6]。

       圖1. NX-2127的作用機(jī)制

       NX-2127在細(xì)胞內(nèi)可以很好地降解BTK蛋白，在CLL患者中顯示出針對(duì)一系列BTK 突變的臨床活性（圖2）。

       圖2. NX-2127可以降解BTK突變蛋白

       在2023年ASH會(huì)議上，Nurix公布了NX-2127的積極臨床數(shù)據(jù)，旨在評(píng)估NX-2127在復(fù)發(fā)或難治性（r/r）B細(xì)胞惡性腫瘤患者（CLL、MCL 和 DLBCL）的臨床試驗(yàn)1a期劑量遞增和1b期劑量擴(kuò)展隊(duì)列的療效和安全性。

       研究結(jié)果顯示：NX-2127治療導(dǎo)致這一經(jīng)過(guò)大量預(yù)處理的患者群體，產(chǎn)生令人鼓舞的快速和持久反應(yīng)，在17名可評(píng)估的NHL患者中，有2名（MCL和DLBCL）報(bào)告了完全緩解（CR），這些反應(yīng)持續(xù)了一年多。還報(bào)告了其他NHL患者（MZL和FL）的2例PR。在27例可評(píng)估的CLL患者中，11例經(jīng)歷了PR，總緩解率（ORR）為40.7%（圖3）。與2022 ASH會(huì)議上公布的早期結(jié)果相比有所提高，初步結(jié)果顯示ORR為33%[7]。

       圖3. NX-2127的臨床結(jié)果

       NX-5948是由Nurix研發(fā)的一款更強(qiáng)效的BTK降解劑，目前正在開發(fā)用于治療多種免疫炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等（圖4）。

       圖4. BTK降解劑NX-2127和NX-5948

       2023年的ASH會(huì)議上，Nurix也公布了NX-5948的1a/1b期臨床試驗(yàn)的劑量遞增階段的積極臨床數(shù)據(jù)。

       研究結(jié)果顯示：中位治療持續(xù)時(shí)間為2.8個(gè)月（范圍0.5-9.6），9/14患者仍在接受治療。目前的數(shù)據(jù)表明，NX-5948具有劑量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)（PK），半衰期約為24小時(shí)，支持每日一次給藥[8]。

       所有患者在三個(gè)不同劑量（50、100和200mg）下，都能觀察到BTK蛋白快速和持續(xù)的降解（圖5）。

       圖5. NX-5948的降解活性

       在接受最低劑量50mg的3例可評(píng)估CLL患者中，觀察到臨床活動(dòng)的早期跡象，包括1例確認(rèn)的部分緩解（PR；8周和16周時(shí)）和2例疾病穩(wěn)定（SD；8周時(shí)）。

       03

       BTK抑制劑進(jìn)軍自免領(lǐng)域

       目前，獲批上市的6款BTK抑制劑都是用于治療血液瘤，這個(gè)賽道已經(jīng)逐漸擁擠，為了追求差異性，不少公司尋求布局BTK抑制劑在其它疾病中的應(yīng)用，如自免疾病。

       Remibrutinib是由諾華研發(fā)的一種高選擇性、口服、新型共價(jià)BTK抑制劑，用于治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）和多發(fā)性硬化癥（MS）等疾病。

       2023年8月份，Remibrutinib的兩項(xiàng)III期REMIX-1和REMIX-2研究達(dá)到所有主要和次要終點(diǎn)，在蕁麻疹治療中顯示出快速、具有臨床意義的改善[9]。

       該項(xiàng)試驗(yàn)成功給BTK抑制劑進(jìn)軍自免領(lǐng)域打了一針強(qiáng)心劑，鼓舞人心。

       Remibrutinib的最終52周臨床結(jié)果將在2024年呈現(xiàn)，諾華計(jì)劃于2024年提交上市申請(qǐng)，如果獲得批準(zhǔn)，Remibrutinib有可能成為十年來(lái)首次獲批的用于CSU的BTK抑制劑，為60%的H1抗組胺藥無(wú)法控制疾病的患者提供簡(jiǎn)單有效的選擇。

       Fenebrutinib是由羅氏研發(fā)的可逆且非共價(jià)BTK抑制劑，此前，F(xiàn)enebrutinib的一項(xiàng)II期研究取得積極結(jié)果：與安慰劑相比，fenebrutinib顯著降低多發(fā)性硬化癥（MS）疾病活動(dòng)的磁共振成像（MRI）標(biāo)志，達(dá)到試驗(yàn)的主要和次要終點(diǎn)。[10]。

       小結(jié)

       自從第一個(gè)BTK抑制劑伊布替尼于2013年上市以來(lái)，BTK抑制劑在血液瘤中得到了廣泛的應(yīng)用，抑制劑也歷經(jīng)三代發(fā)展日趨成熟。目前，也有很多公司在開發(fā)BTK的PROTACs，希望進(jìn)一步提高藥效和解決耐藥性問(wèn)題。

       但是人們不止步于血液瘤，很多藥企探索BTK抑制劑在自免疾病中的應(yīng)用，如諾華的remibrutinib和羅氏的fenebrutinib，它們的臨床都帶來(lái)了好消息，期待首 款在自免領(lǐng)域獲批的BTK抑制劑，藥渡將帶您持續(xù)關(guān)注。