維生素C，也稱為抗壞血酸，是一種對我們身體非常重要的維生素，我們可以從柑橘、草莓、西紅柿等食物中獲得它。早期的研究發(fā)現(xiàn)，維生素C是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，有助于清除自由基，減輕氧化應(yīng)激對細(xì)胞的損傷。此外，維生素C還參與多種生物學(xué)過程，如膠原蛋白的合成、抗組織胺的釋放等，對皮膚健康和免疫系統(tǒng)功能起到重要作用。
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43743-9
近日，由上海第二軍醫(yī)大學(xué)等多家院校聯(lián)合完成的一項(xiàng)重大的癌癥研究為維生素C在肝癌治療中的潛在作用揭開神秘的面紗。相關(guān)研究結(jié)果于2024年1月4日發(fā)表在《Nature Communications》雜志，論文標(biāo)題為“TET2-mediated tumor cGAS triggers endothelial STING activation to regulate vasculature remodeling and anti-tumor immunity in liver cancer”，這一發(fā)現(xiàn)為肝癌患者提供了新的治療方向。
肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。目前，基于免疫檢查點(diǎn)阻斷的免疫治療，特別是針對程序性細(xì)胞死亡-1(PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)通路的抗體，在治療包括晚期肝癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤方面取得了顯著的成功。
腫瘤血管異常以及由此產(chǎn)生的缺氧和免疫抑制的腫瘤微環(huán)境是阻礙免疫治療效果的關(guān)鍵因素，特別是在高血管生成性的肝癌中。抗血管生成治療不僅可以使異常的腫瘤血管正?；?，改善免疫效應(yīng)細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤，而且可以逆轉(zhuǎn)血管生成誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境，為抗血管生成治療與免疫檢查點(diǎn)阻的聯(lián)合治療提供了合理的依據(jù)。然而，目前抗血管生成治療的血管正?；瘯r(shí)間窗是狹窄和短暫的，限制了其對免疫治療的增強(qiáng)作用。因此，迫切需要有效的策略來穩(wěn)定地誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，提高免疫治療的療效。
該研究發(fā)現(xiàn)，在血管正?；涂鼓[瘤免疫反應(yīng)中，腫瘤中cGAS不依賴于腫瘤中的STING通路，但和宿主STING存在相互依賴的關(guān)系。具體機(jī)制為：腫瘤中cGAS產(chǎn)生cGAMP，cGAMP通過LRRC8C通道傳遞到內(nèi)皮細(xì)胞，激活內(nèi)皮細(xì)胞中的STING，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞的浸潤。進(jìn)一步，腫瘤抑制因子TET2與IL-2/STAT5A信號(hào)通路協(xié)同促進(jìn)腫瘤中cGAS基因的表達(dá)和cGAMP的分泌。而作為TET2激活劑的維生素C，能誘導(dǎo)TET活化，進(jìn)而激活腫瘤cGAS-cGAMP-內(nèi)皮STING通路，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。這一發(fā)現(xiàn)不僅為揭示腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制提供了重要線索，同時(shí)也為未來開發(fā)基于這一軸的靶向治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
此外，該研究利用小鼠腫瘤模型驗(yàn)證腫瘤中TET2-STAT5A-cGAS-內(nèi)皮STING軸的活化介導(dǎo)了維生素C誘導(dǎo)的血管正?；兔庖呒?xì)胞浸潤，并促進(jìn)了維生素C聯(lián)合抗PD-L1治療的治療效果。這一發(fā)現(xiàn)揭示了維生素C在增強(qiáng)免疫治療效果和提高抗PD-L1聯(lián)合療法療效方面的機(jī)制，為肝癌患者的個(gè)體化治療提供了新的理論依據(jù)。
腫瘤中TET2-STAT5A-cGAS-內(nèi)皮STING軸的活化介導(dǎo)了維生素C誘導(dǎo)的血管正?；兔庖呒?xì)胞浸潤
圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-43743-9
這項(xiàng)研究揭示了維生素C在肝癌免疫治療中的潛在作用，從而加深了我們對維生素C在癌癥治療領(lǐng)域的理解。與之前的研究相比，本研究不僅關(guān)注維生素C對肝癌的直接影響，還突出了其對免疫治療的促進(jìn)作用。過去的研究主要集中在維生素C的抗氧化和抗炎特性，以及其對腫瘤細(xì)胞生長的直接影響。然而，本研究通過深入挖掘維生素C對免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的影響，提供了更為全面的視角。這有望為未來的癌癥治療研究提供新的思路，尤其是在整合維生素C與免疫療法的聯(lián)合治療中。
盡管這項(xiàng)研究為我們提供了有關(guān)維生素C在肝癌免疫治療中的新見解，但也存在一些局限性。首先，研究的實(shí)驗(yàn)主要基于動(dòng)物模型，尚需更多的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)在人類中的適用性。其次，雖然研究涵蓋了維生素C對免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的多方面影響，但在具體的免疫細(xì)胞類型和信號(hào)通路上仍有待更深入的探討。未來的研究可以通過擴(kuò)大樣本規(guī)模、引入更多癌癥類型的研究對象以及深入挖掘分子機(jī)制來解決這些局限性。此外，研究者可以探索不同劑量和給藥方式對治療效果的影響，以優(yōu)化維生素C在免疫治療中的應(yīng)用。
總體而言，通過深入的實(shí)驗(yàn)研究和綜合性的數(shù)據(jù)分析，研究團(tuán)隊(duì)揭示了維生素C在肝癌免疫治療中的關(guān)鍵作用，為未來癌癥治療提供了新的思路。這一研究為維生素C的應(yīng)用開辟了新的領(lǐng)域，為克服免疫抑制和提高免疫治療效果提供了重要的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。所以，維生素C不僅能美白抗氧化，更是肝癌免疫療法的有力助手！
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